2016, Vol. 37
缺血性脑卒中作为脑血管系统的常见疾病，致残率及致死率均较高[1]。在急性期通过静脉及动脉途径使闭塞血管再通，及时恢复缺血脑组织的血供，才能从根本上减少缺血造成的脑组织快速坏死。其中，重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的安全性和有效性已得到公认，并被多国指南推荐。本研究选取我院2013 年9月1日至2015年12月31日收治的198例进行单纯rt-PA静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，探讨影响静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中疗效的因素，并研究在管理模式改变后各阶段时间包括发病至就诊、就诊至CT检查、CT检查至进针以及入院到溶栓治疗(进针)的时间(door-to-needle time，DNT)的缩短对急性缺血性脑卒中短期疗效及预后的影响。
1 资料和方法 1.1 临床资料选择2013年9月1日至2015年12月31日我院脑血管病中心收治的急性缺血性脑卒中单纯rt-PA静脉溶栓治疗患者198例。患者发病时间在3.0～4.5 h内，诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》的标准[2]。
1.2 病例选择[3]入选标准：(1)预计能在发病4.5 h 内进行静脉溶栓；(2)年龄18～80岁，3 h内溶栓者年龄可>80岁；(3)临床考虑为缺血性脑卒中，并引起神经功能缺损；(4)患者或家属同意。
绝对排除标准：(1)近3个月内有明显头部创伤或卒中病史；(2)近7 d内行不可压迫部位的动脉穿刺；(3)颅内出血史；(4)颅内新生物、动静脉畸形或动脉瘤；(5)近期颅内或椎管内手术史；(6)血压升高(收缩压>185 mmHg，舒张压>110 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa)；(7)活动性内出血；(8)急性出血倾向，包括血小板计数 <100×109/L；(9)近48 h内曾行肝素治疗，APTT异常增高超过正常上限；)(10)近期使用抗凝剂，国际标准化比值(INR)>1.7或凝血酶原时间(PT)>15 s；(11)近期使用过直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂，且相关指标升高；(12)血糖 <2.7 mmol/L；(13)CT提示多个脑叶梗死(低密度范围超过大脑半球的1/3)。
4.5 h内附加排除标准：(1)年龄>80岁；(2)美国国立卫生研究院卒中量表(U.S.National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[4]评分>25分；(3)使用口服抗凝药(无论INR值)；(4)既往有糖尿病和缺血性脑卒中史。
相对排除标准：(1)轻微或自发改善的卒中症状；(2)妊娠；(3)疒间性发作后遗留神经功能缺损；(4)近14 d内有重大手术或严重创伤史；(5)21 d内胃肠道或泌尿系统出血；(6)3个月内发生心肌梗死。
1.3 rt-PA静脉溶栓治疗[5](1)溶栓前检测指尖血糖，行头颅CT、血常规、凝血试验、肝肾功能检查。(2)静脉溶栓治疗选用德国勃林格-英格翰公司生产的rt-PA(规格：50 mg，批号：503981)，患者使用剂量为0.9 mg/kg，总量不超过90 mg，其中10%静脉推注，余90%静脉微泵持续注射60 min。溶栓过程中予急诊心电图检查。用药过程中以及用药后24 h内不使用抗凝、抗血小板药物。对于存在高血压及糖尿病的患者，对症给予调整血压、血糖等治疗。(3)溶栓完成即刻复查头颅CT排除颅内出血，予他汀类药物治疗；(4)溶栓后24 h复查头颅CT若排除出血，可应用抗血小板、抗凝药物，其他常规治疗包括给予活血药物、依达拉奉等治疗。
1.4 静脉溶栓流程的改进为缩短患者DNT，我院脑血管病中心急诊建立绿色通道，挂号后通知脑血管病急诊值班医生，由医生进行NIHSS评分，并陪同患者进行头颅CT检查。若确定需要静脉溶栓，则先用药后付费。
1.5 评估方法 1.5.1 临床数据收集收集患者性别、年龄、发病至治疗时间、DNT、NIHSS评分、格拉斯哥昏迷评分量表(GCS)评分[6]、血糖等数据，以及高血压、糖尿病、心房颤动(房颤)、短暂性脑缺血发作(TIA)、冠心病、缺血性脑卒中、吸烟、饮酒等既往史及个人史。
1.5.2 观察指标比较患者治疗前后的NIHSS评分，观察静脉溶栓后24 h颅内出血情况及随访发病后3个月的改良Rankin量表(mRS) [7]评分。
1.5.3 疗效和预后评定疗效评估方法：有效是指rt-PA治疗后NIHSS评分与治疗前相比较，降低≥4分或者降至0分；其余为无效[8]。预后评定：以mRS评分作为评定预后的标准，90 d时mRS评分为0～2分即预后良好，3～6分(包括死亡者)即预后不良[7]。
1.6 统计学处理本研究资料均采用SPSS 17.0软件处理。计量资料采用x±s表示，符合正态分布的数据组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据采用独立样本的Mann-Whitney U检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析有差异(P <0.1)的项目纳入多因素分析，使用logistic回归进行统计分析。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 临床资料从2013年9月1日到2015年12月31日，第二军医大学长海医院脑血管病中心通过多模式血流重建共诊疗患者420例，其中单纯rt-PA静脉溶栓患者198例，静脉溶栓+脑血管造影术64例，静脉溶栓+动脉取栓患者58例，静脉溶栓+血管成形术6例，直接动脉取栓患者47例，直接血管成形术5例，单纯脑血管造影41例，动脉溶栓患者1例。
接受单纯rt-PA静脉溶栓的198例患者的基线临床资料见表 1。其中男性125例，女性73例；年龄22～91岁，平均(67.6±12.8)岁。患有高血压的患者124例(62.6%)，糖尿病57例(28.8%)，房颤39例(19.7%)，既往缺血性脑卒中39例(19.7%)，冠心病40 例(20.2%)，吸烟史64例(32.3%)。发病至溶栓开始(进针)的平均时间为(150.5±60.2) min，平均DNT为(46.2±17.5) min。基线NIHSS评分平均为6.2±4.1。
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表 1 患者溶栓后24 h疗效及90 d预后的单因素分析 Tab 1 Risk factors for early efficacy and 90 days prognosis in patients undergoing intravenous thrombolysis (univariate analysis) |
2.2 影响早期静脉溶栓疗效的相关因素分析 2.2.1 影响早期疗效的单因素分析
198例单纯rt-PA静脉溶栓患者静脉溶栓后24 h评估疗效，有效组74例(37.4%)，无效组124例(62.6%)。对两组患者临床资料、神经功能缺损和溶栓治疗进行单因素分析，结果见表 1。结果显示有效组患者溶栓前NIHSS评分低于无效组(P <0.01)，有效组患者发病至溶栓开始的时间短于无效组(P <0.01)，但两组DNT差异无统计学意义。另外，有效组冠心病史的比例高于无效组(P <0.05)。
2.2.2 影响疗效的多因素分析多因素logistic回归分析显示溶栓前NIHSS评分低(OR=0.66,95%CI 0.54~0.87,P=0.006)、发病至溶栓开始的时间短 (OR=0.39,95%CI 0.25~0.74,P=0.005)、溶栓前无冠心病史(有冠心病史相对于无冠心病史：OR=4.07,95%CI 1.49~11.13,P=0.03)是疗效可靠的独立预测因素。
2.3 并发症静脉溶栓后发生严重出血9例(4.5%)。其中颅内出血6例(3.0%)，包括PH-2型5例、HI-2型1例；另有1例泌尿系统出血，1例消化道出血，1例玻璃体出血导致失明。5例PH-2中，1例患者3个月后 mRS评分为1分，另4例预后不佳(mRS评分≥5分，其中3例死亡)；2例患者年龄 <50岁，发病时NIHSS评分 <4分，3例患者年龄>80岁，发病时NIHSS评分>20分。
2.4 影响静脉溶栓预后的相关因素分析 2.4.1 影响预后的单因素分析90 d时随访，预后良好患者157例，预后不良41例。对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的预后因素进行单因素分析，结果(表 1)显示预后良好患者年龄低于预后不良患者(P <0.01)，发病时的血糖水平低于预后不良患者(P <0.01)，有糖尿病和房颤病史的患者比例也低于预后不良患者(P <0.05)。预后良好患者溶栓前NIHSS评分和GCS评分低于预后不良患者(P <0.01)，发病至溶栓开始的时间也低于预后不良患者(P <0.01)。
2.4.2 影响预后的多因素分析多因素logistic回归分析表明溶栓前NIHSS评分低是预后良好的独立预测因素(OR=0.55，95%CI 0.43~0.68,P=0.001)。
2.5 时间管理对患者疗效的影响根据单因素及多因素分析结果，有效组与无效组分析显示影响溶栓疗效的主要为发病至静脉溶栓开始的时间，因此我们将这段时间分成若干时间段，分析比较有效组及无效组间各段时间的差异。发病至静脉溶栓开始的时间由以下组成：发病至就诊时间、就诊至行CT检查的时间、CT检查至进针用药时间。两组间的发病至就诊时间差异具有统计学意义(P=0.006)，而就诊至CT检查时间及CT检查至进针用药时间差异无统计学意义，DNT差异也无统计学意义(表 2)。
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表 2 发病至静脉溶栓开始的不同时间段对疗效的影响 Tab 2 Influence of time management on effect of rt-PA in patients receiving intravenous thrombolysis |
3 讨论
2015年6月，美国心脏协会(AHA)联合美国卒中协会(ASA)共同发布了《急性缺血性卒中患者早期血管内治疗指南(更新版)》。AHA/ASA复习了近年来的最新证据和治疗推荐，发现2014年年底至2015年发表的6项相关临床试验证明对于适宜的患者可在发病6 h内进行支架-取栓术，故在2015年指南中推荐的恢复血流再灌注的方法有静脉溶栓、动脉取栓及急性血管内支架成形术等，但即使符合动脉内干预，符合rt-PA静脉溶栓的患者应接受rt-PA治疗，因此rt-PA静脉溶栓仍是急性缺血性脑卒中患者超早期的首选治疗方案[9]。
目前多个研究已证实溶栓前缺血性脑卒中严重程度即溶栓前NIHSS评分对静脉溶栓疗效和预后的影响，发病时NIHSS评分越高代表卒中越严重，疗效及预后不佳[10-11]，可能原因有大血管病变、缺血性脑卒中面积大或梗死部位侧支代偿较差[12]。本研究不仅发现患者溶栓前NIHSS评分是影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓早期疗效的独立危险因素，更证实了溶栓前NIHSS评分是唯一一个影响溶栓预后的独立危险因素，这提示预后与发病时的病情严重状态更为相关。
关于溶栓的时间窗问题，已经公认的是越早越好。本组实验亦证实发病至溶栓开始的时间是静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中疗效可靠的独立预测因素。在多模式血流重建前，DNT较现在延长至少1 h，实施多模式血流重建后，至少使46.3%的患者进行了溶栓治疗。在联合急诊科、放射科、检验科、120等多个部门的前提下，使得DNT大大缩短，从而缩短了发病至溶栓治疗的时间。其手段包括：溶栓预警机制，溶栓前只要求检测患者的血糖、血压及头颅CT，付费及检查绿色通道、熟练的病情判断、成熟的谈话技巧、先用药后付钱等。虽单纯改善DNT对溶栓效果无显著影响，但通过改善DNT达到缩短发病至溶栓治疗的时间，可使更多的患者得到溶栓治疗。
本研究还发现冠心病史是影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓疗效的独立危险因素，这在既往的研究中较少提及。高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症以及吸烟等是冠心病和缺血性脑卒中的共同危险因素，Iwasak等[13]研究认为，冠心病在缺血性脑卒中患者中有较高的发病率，其中25%的缺血性脑卒中患者具备患冠心病的高风险。另有研究表明，缺血性脑卒中患者发生冠心病的风险较高[14-15]。冠心病史提示患者既往有动脉粥样硬化的血管基础，这样的患者在卒中TOAST分型中归类为大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型的可能性大，需要进一步通过分组讨论证实。
在并发症中，高龄患者发病时较高的NIHSS评分预示着更高风险的PH-2型出血转化，从而导致不良的结局，而中年患者出现颅内出血并发症可能与其他病因相关，如血管畸形等[16]，有待进一步证实。
同时，通过研究观察到静脉溶栓流程改善后，不管是有效组还是无效组的就诊至CT时间、CT至进针时间都缩短了，使DNT也显著缩短，但两组间差异无统计学意义。我们通过管理模式的改变及流程的改善，使DNT <60 min 患者的比例达到70.7%，达到国际领先水平。但是，更多的时间浪费在发病至就诊这一段时间内。据王伊龙等[17]在2009年的报道，在中国东部较发达的7个城市，接受静脉溶栓治疗的患者只占全部缺血性脑卒中患者的2.7%，溶栓比例显著低于国外登记及社区为基础的调查比例;其中，院前延迟的平均时间达到了1.17 h。而在本研究中，院前延迟的平均时间更是长达1.41 h[(84.5±57.9) min]。可见虽然随着时代的变化，公民的科普意识及公众服务水平均有所提高，但在急性脑卒中的识别及院前运转方面，仍有待加强。 一项前瞻性、多中心的急性脑卒中登记研究中指出，院前延迟主要由在家发病、转运至较大医院就诊及糖尿病导致；相反，脑出血、房颤、以意识障碍起病、120转运及冠心病史是减少延迟的相关因素[18]。今后需要范围更广、程度更深的科普宣教等使更多的公众认识、重视这一疾病，加强120急救建设和管理，从而能在发病的第一时间将患者送至有条件的医院进行诊治，使其获益更多，减少功能残障。
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