1 病例资料

病例1为28岁女性患者，已婚已育，因“记忆力减退18 d，加重伴胡言乱语、意识减退1周”收入我院神经内科。患者入院前30 d前出现进行性的记忆力减退、幻听，进而出现哭闹、唱歌、手舞足蹈等异常行为，并伴有呕吐、发热、抽搐等症状。曾于当地医院检查脑电图未见癫癎间波，全腹部CT平扫示：盆腔巨大占位，考虑畸胎瘤可能。胸部CT提示：双肺炎症伴双侧胸腔积液。为进一步治疗于2015年6月18日至我院神经内科就诊，拟“颅内感染：继发性癫癎间 ，畸胎瘤？肺部感染”收入院。入院后检查：神志浅昏迷，言语不能；双侧瞳孔直接、间接对光反射均迟钝；眼泪多，口水多，四肢肌张力减弱，肌力不配合，颈软稍微抵抗，Kernig征(+)。血清肿瘤标记物CA125 119.8 U/mL，SCC-Ag 3.9 ng/mL，血清抗N-甲基-D-天冬氨酸(anti-N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体抗体阳性，脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。妇科超声检查提示：盆腔巨大混合性包块(约12 cm×9 cm)，畸胎瘤可能。修正诊断：抗NMDA受体脑炎，畸胎瘤。入院后予以头孢曲松钠抗感染，更昔洛韦抗病毒，氯硝西泮、托吡酯控制癫癎间 发作，同时予以甲泼尼龙、丙种球蛋白、环磷酰胺免疫抑制，血浆置换2次。患者经治疗后无癫癎间 持续发作，但仍处于昏睡状态，治疗效果欠满意。经我院妇 产科、神经内科、麻醉科专家会诊后于2015年7月10日行全麻下剖腹探查术。术中见：左侧卵巢肿瘤，直径约25 cm，表面有破口，子宫大小正常，活动可，右侧卵巢表面见约2 cm×1.5 cm囊肿，双侧输卵管外观正常。故行左侧附件切除术+右侧卵巢囊肿剥除术+盆腔病灶多点活检术。术后病理示：(左侧卵巢)未成熟型畸胎瘤，病理组织学Ⅲ级(图 1A、1B)。术后继续抗感染、免疫抑制及预防癫癎间治疗。术后第1天，患者神志明显改善，可正确对答，部分记忆力恢复，病情逐日好转。因术中见左侧卵巢表面有破口且病理组织学Ⅲ级，故建议化疗，于术后第9天开始行BEP方案(博莱霉素+依托泊苷+顺铂)化疗，治疗5 d。患者术后第19天出院，出院时神志清楚，言语流利，记忆力恢复，四肢活动正常，未见不自主运动，出院后在当地医院定期化疗。术后随访6个月，患者无神经系统症状后遗症，全腹及盆腔CT扫描未见肿瘤复发，但未能进行相关抗体的复测随访。

病例2为25岁女性患者，未婚，2015年8月13日因“下腹胀20余天”收入我院，肿瘤指标：AFP 48.6 ng/mL，CA125 50.4 U/mL，CA19-9 132.1 U/mL。 CT提示盆腔内巨大囊实性包块，大小约12 cm×14 cm，多房囊性改变。入院后于2015年8月17日在全麻下行右侧卵巢囊肿剥除术，术中冰冻病理示：(右卵巢)囊性成熟型畸胎瘤，术后病理示：右卵巢未成熟型畸胎瘤，病理组织学Ⅱ级(图 1C、1D)。2015年9月9日患者至我院再次行人工智能臂辅助腔镜下卵巢癌分期术(右侧附件切除术+左侧卵巢活检术+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结活检术)，手术分期诊断为：右卵巢未成熟型畸胎瘤Ⅰa期,病理组织学Ⅱ级。患者补诉手术后1周因“失恋”出现意识错乱，记忆力减退，伴有面部及四肢不自主抽搐，继而精神异常症状逐渐加重，间歇性躁狂发作。查体示：神志清楚，精神萎靡，近记忆力、定向力减退，对答尚切题，体检欠合作，四肢肌力Ⅴ级，下肢腱反射减弱，双侧病理征(-)。血清抗NMDA受体抗体阳性，诊断为：抗NMDA受体脑炎。复查CA19-9及CA125均高于9月9日手术前水平，经患者家属同意后于2015年10月8日开始行BEP方案化疗。化疗结束后患者转至神经内科进一步治疗：予以甲泼尼龙冲击治疗，奥拉西坦营养神经，利培酮及奥氮平抗精神异常治疗，病情逐日好转。于2015年10月26日出院，出院后定期随访及化疗。患者经两次正规化疗后肿瘤标记物AFP、CA125、CA19-9均恢复正常，术后2个月时血清抗NMDA受体抗体IgG仍为阳性，2016年1月复查转为阴性。

2 讨 论 2.1 抗NMDA受体脑炎的病因及发病机制

NMDA受体是一种重要的兴奋性神经迷质——谷氨酸的受体^[1],NMDA受体激活作用于神经元，启动细胞免疫，产生NMDA受体抗体，从而引起抗NMDA受体脑炎并出现相应的临床表现^[2]。目前学者们认为其发病机制主要是：(1)机体某一部位肿瘤发生可表达与大脑组织相同的NMDA受体，从而打破免疫平衡，引发中枢神经系统炎性疾病^[4]。本组病例1患者接受手术治疗切除肿瘤后症状及体征迅速改善，可支持这一观点。(2)感染和遗传机制与抗NMDA受体脑炎发病相关^[5]。病例1患者胸部CT提示双肺炎症。病例2患者在术后1周出现意识错乱、记忆力减退等精神症状，手术引起的炎性改变可能是该患者抗NMDA受体脑炎发病的诱因。

2.2 卵巢未成熟型畸胎瘤并发抗NMDA受体脑炎的临床表现及诊断

抗NMDA受体脑炎可发生于各年龄段，年轻女性较多见，其临床表现多样，但通常会存在相对一致的临床过程^[6]。首先表现为非特异性的类感染前驱症状如头疼、低热或胃肠道不适等，随后出现类似精神分裂的症状，继而出现癫癎间 发作、低通气、运动障碍或意识水平下降，逐渐认识到罹患器质性脑病变，部分病例可合并肿瘤表现。卵巢未成熟型畸胎瘤是起源于原始生殖细胞的少见肿瘤。Dalmau等^[7]分析了100例抗NMDA受体脑炎病例，合并肿瘤有58例患者，其中35例为卵巢成熟型畸胎瘤，14例为卵巢未成熟型畸胎瘤，其余肿瘤发生于肺部、纵隔、睾丸等部位。我院2例患者临床表现与文献报道基本一致但也有不同，病例1患者首先表现出记忆减退和精神异常，约1周后表现出呕吐及低热感染症状，进而出现语言障碍、癫癎间 发作、运动障碍、意识丧失、自主神经症状等，病例2患者则在手术后才出现意识错乱、记忆力减退，伴有面部及四肢不自主抽搐等症状，表明病程的各阶段没有明确的先后顺序及界限。

卵巢未成熟型畸胎瘤的诊断需病理证实。抗NMDA受体脑炎尚无统一诊断标准，依据其特殊的临床表现及脑脊液和(或)血清抗NMDA受体抗体阳性即可诊断，其中脑脊液中抗NMDA受体抗体阳性更有意义，抗体滴度与患者症状严重程度成正相关性^[8]。抗NMDA受体脑炎患者的头颅磁共振成像(MRI) 通常正常，脑电图常显示非特异性的慢波和混乱的电活动，有时可见脑电图的癫癎间 发作。

2.3 卵巢未成熟型畸胎瘤并发抗NMDA受体脑炎的治疗及预后

免疫抑制治疗包括应用皮质类固醇激素制剂、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换，此为一线治疗^[9]。利妥昔单抗、环磷酰胺或两个共用的强化治疗则作为二线免疫治疗，药物血脑屏障透过率更高^[10]。神经内科专家认为应尽早进行足量、足疗程的免疫球蛋白和激素免疫治疗，对于2周内即出现意识障碍及疗效不明显患者，1个月后可重复治疗。

抗NMDA受体脑炎合并有肿瘤的患者，减瘤手术可缓解其症状、提高治疗的有效性，与未行肿瘤切除手术的患者相比，尽早手术治疗能够缩短运动障碍和通气不足的持续时间^[11]。对于年轻患者，应尽可能保留其生育功能，手术切除肿瘤后需定期随访以防复发。未成熟型畸胎瘤切除后，应根据病理分期酌情给予化疗，否则疾病复发或残余的病灶也可诱发神经系统症状，加用化疗可改善症状、控制疾病复发^[12]，最常见的化疗方案为BEP方案。查阅目前国内报道的10余例卵巢未成熟型畸胎瘤合并抗NMDA受体脑炎的病例，发现均因肿瘤分期早或患者经济条件受限等原因，未行化疗，故化疗对于患者疾病的影响仍需通过增加病例数进一步研究探讨。

卵巢未成熟型畸胎瘤的预后主要取决于组织学分级、临床分期，一般来说，组织学级别越高，生存率越低。抗NMDA受体脑炎是一种“危重但可治愈”的疾病，其治愈率在80%，少部分留有记忆力减退、行为轻度异常等症状，而病死率约4%^[11]。部分危重死亡病例究其原因，是在早期表现出非特异性和多样性的特点，误诊为病毒性脑炎而仅采用抗感染及抗病毒治疗，待疗效不明显时才进一步行相关抗体检测，延误了治疗，预后差。此外，部分患者伴潜在肿瘤，在诊断为抗NMDA受体脑炎若干年后才罹患肺癌、畸胎瘤等，合并肿瘤患者需行外科手术切除肿瘤后才能获得较好的疗效。

综上所述，临床女性患者无明显诱因出现神经系统症状，在全面检查的同时需进行妇科相关检查，发现合并卵巢肿瘤的患者应考虑有神经系统脑病如抗NMDA受体脑炎可能，早期诊断及治疗尤其重要。