2016, Vol. 37
卵巢癌是妇科肿瘤的头号杀手[1]。据统计，全球每年死于卵巢癌的女性多于10万；由于其发病隐匿、发展迅速、预后差，已成为导致女性死亡的第5位原因[2]。由于卵巢癌早期症状往往隐匿且不具有特异性，又缺乏早期诊断特异性指标，超过70%的初诊病例诊断时已达晚期[3]。随着手术方式的发展和化疗药物的使用，晚期卵巢癌患者的5年生存率仍然相对较低，始终维持在40%左右[4]。因此，明确新基因的功能与卵巢癌发生、发展的关系，对揭示卵巢癌发生与发展的分子机制、设计合理的治疗药物及判断预后有重要意义。近年研究发现长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)在卵巢癌的发生、发展中具有重要作用，有望成为新型肿瘤标记物和肿瘤治疗的靶点。本文对lncRNA与卵巢癌的关系进行了综述，以期为卵巢癌的预防、早期诊断和治疗提供思路和方法。
1 lncRNA概述lncRNA是一类长度大于200个核苷酸、缺乏明确开放阅读框的非编码[5-6]。既往认为lncRNA是没有生物功能的转录副产物，但随着技术的进展，越来越多的研究表明lncRNA不仅可以维持细胞的正常生理功能，同时还在肿瘤的发生、发展中起重要作用[7-8]。随着研究方法的不断进展，lncRNA的面纱正在被逐渐解开。研究发现lncRNA可以通过染色质重塑、蛋白甲基化和泛素化参与表观遗传调控，可以通过与转录因子或外源性DNA直接结合形成多聚转录调节复合体，还可以直接调控转录后加工、剪接、转运、翻译以及mRNA的降解过程[9-11]。H19是第一个在疾病中被发现的lncRNA，在胚胎发育过程中高表达，但是在出生后其表达被显著抑制[12]。目前有研究表明，H19在食管癌、乳腺癌和肝癌中重新表达，并且在胰腺癌中也有发现；H19的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力呈正相关，可能是通过拮抗let-7进而促进由高迁移率族蛋白A2 (high mobility group AT-hook2,HMGA-2)介导的上皮间质转化过程[13]。肝细胞癌上调的果蝇zeste基因增强子同源物2 (enhancer of zeste homolog 2,EZH2)相关长链非编码RNA (lncRNA-HEIH)通过与EZH2结合下调P21及其他细胞周期调控元件，促进细胞周期从G0期进入S期，诱导肝癌的发生；干扰lncRNA HEIH的表达可显著抑制肝癌细胞的增殖[14]，提示lncRNA可能会成为肿瘤治疗的新靶点。
2 lncRNA与卵巢癌随着基因芯片和高通量测序方法的进步，越来越多的lncRNA被发现。将卵巢癌中与肿瘤相关的10 207种lncRNA进行综合分析，最终发现有1 749种lncRNA的表达与卵巢癌有关[15]，而进一步研究发现455种lncRNA在卵巢癌中的表达呈上调或下调趋势[16]，如应激诱导非编码转录体5(long stress-induced non-coding transcript 5，LSINCT5)、 X失活特异性转录体(X inactive specific transcript，XIST)、 HOXA11-AS(HOXA11 antisense RNA)、HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)、浆细胞瘤转化迁移基因(plasmacytoma variant translocation 1，PVT1)、细胞周期激酶抑制因子4b(INK4b)位点的反义非编码RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，ANRIL)、人卵巢癌特异性转录体2(human ovarian cancer-specific transcript 2，HOST2)、1号染色体局部放大lncRNA(focally amplified lncRNA on chromosome 1，FAL1)、母系印迹表达基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)等。
2.1 LSINCT5LSINCT5定位于染色体5p15.33，是多聚核苷酸化的、负链的长链应激非编码转录体，位于细胞核内。Xu等[17]研究发现，LSINCT5在胃癌组织中相对于癌旁组织呈高表达，并且可以成为无病生存率的预测指标。Silva等[18]发现LSINCT5在卵巢癌及乳腺癌细胞系中高表达，抑制LSINCT5的表达将降低细胞的增殖能力；而通过芯片分析发现，抑制LSINCT5后816种基因发生了相应变化，其中有95种基因的表达量改变超过了2倍。尽管LSINCT5在卵巢癌中的研究较少，但现有研究提示其仍可能在卵巢癌中发挥重要作用。
2.2 XISTXIST定位于染色体Xq13.2。雌性哺乳类动物通过X染色体失活机制抑制其中一条X染色体的转录，从而使基因数量在两性间达到平衡，该过程受到多个因素的调节，其中之一就是X染色体失活中心(X inactivation center，XIC)。XIC包含多个蛋白编码基因及非蛋白编码基因，而XIST则是第一个被发现的非蛋白编码基因。XIST仅在失活的X染色体中转录，其在X染色体的失活过程中发挥重要作用。XIST通过募集表观遗传调控因子Polycomb抑制性复合物，以顺式作用方式引发XIC，诱导基因沉默、参与细胞的增殖分化等过程。有研究表明，XIST与miR-152相互抑制，可能是因为位于同一RNA沉默复合体(RNA induced silencing complex，RISC)上的原因；敲除XIST后，miR-152发挥抑制肿瘤生长的作用[19]。
Kawakami等[20]研究发现，XIST在卵巢癌细胞系中表达降低，并且与X染色体失活相关。Huang等[21]分析卵巢癌患者的预后发现，XIST表达量的减少与无进展间歇期相关(r=0.653,P=0.001)；而在多个卵巢癌细胞系中，XIST的减少与紫杉醇耐药呈正相关。上述研究表明，XIST的表达可能成为卵巢癌患者化疗反应的潜在标记物。
2.3 ZNF300P1ZNF300P1又称LOC134466，是人类锌指蛋白ZNF300的假基因，Gloss等[22]研究发现ZNF300P1在浆液性卵巢癌中表达下调，且其在81%的卵巢癌中呈甲基化状态。进一步研究发现，通过siRNA干扰ZNF300P1的转录可增加细胞的腹膜黏附能力[23]，提示ZNF300P1参与了卵巢癌的腹腔及腹膜转移过程。
2.4 AB073614Cheng等[24]通过分析GEO数据库(GSE18521和GSE38666)发现，AB073614在卵巢癌组织中过度表达，进一步比较75例患者的卵巢癌组织与癌旁组织发现AB073614的高表达与患者的5年生存率相关(17.2个月vs 30.0个月,P=0.025)；在裸鼠成瘤实验中，抑制AB073614的表达可抑制肿瘤的生长，同时增殖、侵袭相关蛋白增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP2)和MMP9的表达也降低；细胞学实验表明，抑制AB073614的表达可降低细胞的增殖能力，诱导细胞凋亡；而蛋白质印迹实验表明，AB073614可能通过ERK1/2和AKT介导的信号通路发挥作用[24]。提示 AB073614在卵巢癌的发生、发展过程中可能具有癌基因的作用。
2.5 HOXA11-ASHOXA11-AS位于染色体7p15.2的HOXA区域，该区域包含多个编码基因 及非编码基因转录本。HOXA在正常卵巢上皮组织中不表达，而是在卵巢癌组织中重新表达，且具有亚型特异性。研究表明，HOXA9在浆液性卵巢癌、黏液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌中表达；而HOXA10仅在黏液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌中表达[25]。HOXA中包含HOXA10-AS、HOXA11-AS和HOTTIP这3种lncRNA。Richards等[26]对1 201例浆液性卵巢癌和2 009例对照组患者进行全基因组关联数据分析，发现HOXA11-AS的变异体rs17427875 (A>T)与浆液性卵巢癌的发病风险相关，且HOXA11-AS的表达在卵巢癌组织中下调；进一步研究发现，次要等位基因T与浆液性卵巢癌细胞的增殖、迁移、侵袭等功能相关，而等位基因A无相关影响，但具体机制尚不清楚。
2.6 H19H19定位于染色体11p15.5，是目前研究最为广泛的lncRNA，其可调节染色质重构、DNA甲基化，也可作为miRNA的前体，并对组蛋白进行修饰，进而调控机体功能。正常情况下，H19仅在胎儿组织及成人肌纤维中存在。H19在肿瘤中呈高表达，并且在不同肿瘤中其作用也不尽相同，如H19在胃癌[27]、膀胱癌[28]等肿瘤中发挥癌基因作用，促进肿瘤生长和转移，而在肝癌[29]和前列腺癌[30]中发挥抑癌基因作用。研究发现，H19可通过多种方式参与肿瘤的进程。一方面H19通过与IGF2的印记作用调控肿瘤发展，另一方面，H19可通过其产物miR-675的介导在肿瘤中发挥作用[31]。在结直肠癌中miR-675可抑制抑癌基因RB的表达，从而促进肿瘤生长；而在胃癌中，H19可通过H19/miR-675/RUNX1基因调控肿瘤的发生、发展，也可上调ISM1，并通过miR-675下调CALN1的表达从而影响肿瘤的进展[32]。Yan等[13]发现H19可促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭，其作用可能是通过调控靶基因let-7来实现的。此外，卵巢癌A2780耐药细胞株中H19的表达水平显著高于A2780敏感细胞株，这提示H19可能与卵巢癌耐药相关[33]。
2.7 HOTAIRHOTAIR定位于染色体12q13.13，是第一个被发现具有反式转录调控作用的lncRNA，仅存于哺乳动物中，共含有6个外显子，包括5个短的外显子及1个长的外显子[34]。HOTAIR在肝癌、胰腺癌、乳腺癌和胃癌等肿瘤中均表达上调，干扰其表达能够抑制肿瘤细胞的生长、侵袭，促进细胞凋亡。Wu等[35]发现HOTAIR具有分子骨架作用，可通过将PRC2和LSD1/CoREST/REST 复合物相互连接，使组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化和组蛋白H3第4位赖氨酸去二甲基化修饰，进而调控目的基因表达；HOTAIR的过度表达可以使多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)在染色体上的定位发生变化，导致基因表达和染色质状态的改变，最终促进肿瘤转移。
Qiu等[36]研究发现HOTAIR在卵巢癌组织中呈高表达，且其表达量与肿瘤的病理分级、FIGO分期和淋巴结转移情况呈正相关；多变量分析结果显示HOTAIR是卵巢癌患者减少总生存期和无病生存期的独立预测因素。此外，在卵巢癌细胞SKOV3、HO8910-PM、HEY-A8中下调HOTAIR可显著抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭；通过体内建立腹腔转移模型发现，抑制HOTAIR的表达后，裸鼠腹腔的转移灶明显减少[36]。进一步研究发现敲低HOTAIR可诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡[37]。预示着HOTAIR有望成为卵巢癌诊断、判断预后的新标记物，并可能成为潜在的治疗靶点。
2.8 PVT1PVT1定位于染色体8q24，长度大于300 kb。虽然PVT1不编码任何蛋白产物，但鉴于其位于Myc下游57 kb处[38-39]，仍然引起了研究者的重视。PVT1与乳腺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、高侵袭性B细胞淋巴瘤等均有密切关系。Colombo等[40]研究发现PVT1具有竞争性内源RNA的活性，并可调控Myc蛋白的稳定性。Liu等[41]通过分析与肿瘤联系较为密切的30种lncRNA，发现在联合使用卡铂与多西他赛治疗卵巢癌时，PVT1的表达量明显上升，且其上升程度与卡 铂和多西他赛的抗瘤活性呈正相关；上调或下调PVT1在卵巢癌细胞系的表达量时，P53及基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)的表达量也会发生相同改变，提示PVT1可促进P53及TIMP1的表达，表明PVT1可以作为卵巢癌药物疗效的评价指标。
2.9 ANRILANRIL位于染色体9p21.3，与肿瘤、心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病等存在密切关系，且可作为胃癌、肺癌、肝癌患者总生存期减少的独立预测因素。ANRIL可通过组蛋白甲基化修饰引起INK4A/ARF/INK4B基因的异常沉默，进而成为癌形成的启动因子[42-44]。ANRIL的作用机制主要为以下2个方面：(1)ANRIL与PRC2的核心亚基SUZ12作用，招募PRC2，介导H3K27三甲基化从而沉默p15的转录，促进肿瘤增殖[45]；(2)ANRIL可与分子伴侣CBX7相互作用，招募PRC1到p16位点，通过组蛋白H3K27三甲基化抑制p16的表达，从而促进肿瘤生长[46]。Qiu等[47]研究发现ANRIL在高级别浆液性卵巢癌组织中呈高表达，且与肿瘤的病理分级、FIGO分期、淋巴结转移情况呈正相关。在卵巢癌细胞系中下调ANRIL的表达后，可以明显抑制癌细胞的迁移及侵袭，MMP3的表达量也明显下降，表明MMP3可能是ANRIL介导的下游关键基因；多元回归分析结果显示ANRIL是卵巢癌患者总生存期的独立预后因素，提示ANRIL可以作为卵巢癌的预后相关因素[47]。
2.10 HOST2HOST2定位于染色体10q23.1。2003年Rangle等[48]首次发现并命名了5个HOST家族基因，其中HOST1、HOST3、HOST4、HOST5均可编码蛋白，而HOST2包含多个拷贝的逆反录病毒相关序列，无开放阅读框，不能编码蛋白。HOST2很少表达于正常组织或者非卵巢癌组织，但其在4个主要的卵巢癌亚型中表达均上调，尤其是上皮性卵巢癌[48]。Gao等[38]发现在高级别浆液性卵巢癌中呈高表达的HOST2可促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而进一步机制研究表明HOST2可作为miRNA海绵，与let-7b结合并抑制其功能，维持部分癌基因的活性，从而促进肿瘤生长[49]。
2.11 FAL1FAL1定位于染色体1q21.2。Hu等[50]通过对128例卵巢癌患者组织进行检测后发现FAL1，且其拷贝数改变与患者预后有显著关系；下调卵巢癌细胞系中FAL1的表达后，可明显抑制裸鼠体内肿瘤的生长；机制研究表明FAL1是通过与表观遗传抑制因子多梳基因BMI1(B cell specific moloneymurineleukemia virus insertion site 1)特异性结合，稳定BMI1蛋白，从而调控P21等下游基因的转录，进而抑制肿瘤细胞的生长。上述研究提示FAL1有望成为卵巢癌的新标记物和治疗卵巢癌的靶点。
2.12 MEG3MEG3是第一个被发现的具有肿瘤抑制作用的lncRNA，其表达受表观遗传学的调控，存在异常的CpG岛甲基化。MEG3表达于多种正常组织中，但在肿瘤组织中低表达或不表达，其高表达可抑制癌细胞的生长，表明MEG3具有肿瘤抑制因子的作用[51]。Sheng等[52]对20例卵巢癌上皮组织与正常卵巢上皮组织进行分析，发现MEG3在卵巢癌组织呈低表达，并且通过甲基化特异性PCR(MSP)分析发现MEG3启动子区域CpG岛的甲基化可能是导致MEG3在卵巢癌中低表达的主要原因；体外实验证实MEG3可抑制卵巢癌的增殖，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。
3 小 结随着分子生物学的发展，关于卵巢癌中异常表达的lncRNA的研究越来越多，并且发现lncRNA在卵巢癌的发生、侵袭、转移中有重要作用，其中LSINCT5、XIST、HOTAIR、ANRIL等有望成为卵巢癌预后判断的分子标记物。尽管目前对lncRNA作用的分子机制研究有限，但lncRNA有可能成为临床卵巢癌治疗的理想靶点，值得进一步深入探讨。
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