2. 上海交通大学医学院附属苏州九龙医院护理部, 苏州 215028;
3. 武警山东总队医院呼吸内科, 济南 250014;
4. 第二军医大学长海医院呼吸及危重症医学科, 上海 200433
2. Department of Nursing, Suzhou Kowloon Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Suzhou 215028, Jiangsu, China;
3. Department of Respiratory Medicine, Shandong Provincial Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Forces, Jinan 250014, Shandong, China;
4. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
2014年、2015年慢性阻塞性肺疾病全球防治策略(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)以及全球哮喘防治创议(global initiative for asthma,GINA)相继增加了哮喘-慢阻肺重叠综合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,ACOS)[1-3],指出ACOS的特征是持续性气流受限,同时具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征。ACOS应给予吸入性糖皮质激素/长效β受体激动剂(inhaled corticosteroids/long-acting β agonist,ICS/LABA)治疗,但目前指南中关于ACOS的药物选择以及疗程并没有明确规定。
呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)检测能很好地反映气道嗜酸粒细胞(eosinophil,EOS)炎症程度,判断激素治疗反应性。国内已有研究证实FeNO联合肺功能检测有助于ACOS的鉴别诊断[4],但有关其在ACOS治疗效果评估中的作用研究较少。本研究通过观察ACOS患者为期12周的ICS/LABA吸入治疗前、后的FeNO值、肺功能、诱导痰EOS、血清总IgE、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)的变化,分析上述指标和患者的临床特征可否作为判断ACOS患者吸入治疗效果的有效预测指标,现报告如下。
1 对象和方法 1.1 研究对象选取2015年5月至2015年10月期间在苏州九龙医院门诊或病房确诊为ACOS且未规范使用药物治疗的患者28例,设为ACOS组。纳入标准:(1)年龄20~65岁,男女不限;(2)依据2015年GOLD指南ACOS(5步法)诊断标准诊断为ACOS;(3)未规范使用过包括ICS/LABA在内的控制药物;(4)受试者签署知情同意书。排除标准:(1)入组前1个月内有急性上呼吸道感染和(或)肺部感染病史者;(2)合并其他脏器严重疾病史;(3)依从性差。同时从本院同期健康体检人群中选取28位受试者设为健康对照组。健康受试者入组前1个月内无急性上呼吸道感染和(或)肺部感染病史,无过敏性疾病史及哮喘、COPD家族史。对诊断为ACOS的患者给予为期12周的ICS/LABA吸入治疗,并检测治疗前后患者的FeNO值、肺功能、诱导痰EOS、血清总IgE和hs-CRP水平;检测28例健康受试者FeNO水平。
1.2 研究方法ACOS组患者入组当日即进行FeNO值、肺功能、诱导痰EOS、血清总IgE、hs-CRP检查,随后给予为期12周的布地奈德福莫特罗粉吸入剂(阿斯利康制药有限公司,160 μg/4.5 μg,2吸/bid;生产批号:XCPL)或者福莫特罗替卡松粉吸入剂(葛兰素史克制药有限公司,50 μg/500 μg,1吸/bid;生产批号:R701415)规范治疗。健康对照组则只进行FeNO值检测。比较FeNO值等指标在ICS/LABA治疗前、后的变化,分析FeNO值与其他指标间的相关性,进而评估FeNO检查在ACOS治疗中的作用。
FeNO测定采用瑞典尼尔斯(NIOX)呼出气一氧化氮测定系统(NIOX MINO,瑞典Aerocrine AB公司),测量方法根据2005年ATS/ERS测定技术标准方法[5]和使用说明书进行操作测量。肺功能检测采用德国耶格生产的MS-PFT肺功能检测仪测定,选取一秒用力呼气容积占预计值百分比(the percent of forced expiratory volume in one second to predicted value,FEV1%pred)为评价指标。诱导痰EOS计数参照文献[6],患者吸入沙丁胺醇10 min,用清水漱口、擤鼻后用高渗盐水超声雾化吸入,嘱患者深咳出痰至培养皿;再从收集到的痰液中选取黏稠度高的分泌物,加入0.1%二硫苏糖醇(dithiothreitol,DTT)裂解后过滤杂质,离心沉淀用PBS悬浮;用锥虫蓝鉴定细胞活力;制作细胞涂片,风干后多聚甲醛固定、染色,烘干后用中性树胶封片,使用普通光学显微镜计数400个白细胞进行细胞分类(EOS、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等)。抽取外周静脉血,采用全自动血细胞分析仪测定外周静脉血hs-CRP,采用酶联免疫法测定血清总IgE。
1.3 统计学处理采用SPSS 17.0软件进行分析。结果以x±s表示。ACOS组与健康对照组组间比较采用独立样本t检验。ACOS组治疗前与治疗后数据比较采用配对样本t检验和Wilcoxon秩和检验。分类变量资料采用Pearson χ2检验。两变量之间的相关性采用Pearson相关系数分析。检验水准(α)为0.05。
2 结果 2.1 基本资料ACOS组和健康对照组患者在年龄、性别、体质量指数、吸烟史方面的差异均无统计学意义(表 1)。
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表 1 ACOS组与健康对照组一般资料 Tab 1 Characteristics of participants in ACOS and healthy control groups |
2.2 ICS/LABA治疗前后ACOS组患者FeNO、肺功能、诱导痰EOS、血清总IgE和hs-CRP水平的变化
ACOS组患者在接受ICS/LABA治疗后FeNO的水平较治疗前降低(P <0.05,表 2);但治疗前、后ACOS组患者的FeNO水平均高于健康对照组[(32.04±8.34) ×10-9 mol/L、(25.56±4.13) ×10-9 mol/L vs (17.04±0.97) ×10-9 mol/L;P<0.01,P<0.05]。使用ICS/LABA治疗后,ACOS组患者诱导痰EOS、血清总IgE较治疗前也均降低(P<0.01,表 2),而FEV1%pred、血清hs-CRP水平差异无统计学意义(表 2)。同时,不同年龄和吸烟状况人群ACOS患者在使用ICS/LABA治疗后的FeNO、诱导痰EOS、血清总IgE较治疗前均有改善(P<0.01,表 3)。
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表 2 ICS/LABA治疗前后ACOS组患者各项指标的比较 Tab 2 Comparison of parameters in ACOS group before and after ICS/LABA treatment |
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表 3 ICS/LABA治疗前后ACOS组不同年龄和吸烟状况的患者各项指标的比较 Tab 3 Comparison of indicators in ACOS group with different ages and smoking status before and after ICS/LABA treatment |
2.3 ICS/LABA治疗前、后FeNO水平与血清总IgE、诱导痰EOS、血清hs-CRP以及FEV1%pred的相关性分析
结果(图 1)显示,在ICS/LABA吸入治疗前,ACOS组患者的FeNO水平与诱导痰EOS、血清总IgE均呈正相关(r=0.924,P<0.01;r=0.945,P<0.01);在ICS/LABA吸入治疗后,ACOS组患者的FeNO水平与诱导痰EOS、血清总IgE呈正相关(r=0.247,P<0.01;r=0.443,P<0.01),而与血清hs-CRP、FEV1%pred则无相关性。
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图 1 ICS/LABA治疗前后FeNO水平与血清总IgE、诱导痰EOS、hs-CRP以及FEV1%pred的相关性 Fig 1 Correlation analysis of FeNO level and total IgE,induced sputum EOS, hs-CRP,FEV1%pred before and after ICS/LABA treatment |
3 讨论
2015年GOLD指南[2]指出,当患者所具有的支持哮喘和COPD特征的条目各为3条以上时,就应当考虑为ACOS。如果其吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC <0.7,并伴有可逆性或不完全可逆性的持续气流受限,即符合ACOS诊断,应给予ICS/LABA吸入的治疗方案。因此若能筛选出可以预测ACOS患者使用ICS/LABA治疗效果的检测项目,将对临床ACOS的治疗有很好的指导价值。
近年来FeNO检测在临床工作中的应用越来越广泛,一氧化氮能通过转导细胞内信号影响EOS等多种炎症反应进程,在气道炎症反应中起关键的调控作用。在GINA和GOLD关于ACOS的定义中,均提出FeNO是区分哮喘与COPD的有效炎症标记物[2-3]。目前多篇文献报道FeNO检测在哮喘(咳嗽变异性哮喘、典型哮喘)、COPD等疾病诊治方面有较好的指导意义[6-11],但FeNO检测在指导ACOS治疗中的价值鲜有报道。Tamada等[12]报道,进行FeNO检测时以35×10-9为界有助于从COPD患者中筛选出ACOS,史菲[4] 研究证实FeNO与肺通气功能联合应用有助于ACOS与其他慢性阻塞性气道疾病的鉴别诊断。
本研究比较了ACOS患者在使用ICS/LABA吸入治疗前及治疗12周后FeNO值、肺功能、诱导痰EOS、血清总IgE和hs-CRP的变化,同时也比较了不同临床特征的患者在治疗前、后上述指标的变化。结果显示ACOS组患者在使用ICS/LABA治疗后FeNO值、诱导痰EOS、血清总IgE均降低,而FEV1%pred、血清hs-CRP在治疗前、后差异无统计学意义,提示ACOS患者的肺功能改善可能相对滞后,需要延长治疗时间或根据西班牙指南建议加用LAMA治疗[8]。此外,无论年龄>40岁或≤40岁的患者,还是吸烟或不吸烟的患者,其在使用ICS/LABA治疗前后的FeNO、诱导痰EOS、血清总IgE差异均有统计学意义,这与目前研究结果[3, 12]相似,表明ACOS患者气道以EOS性炎症为主,这可能也是ACOS患者气喘症状反复发作的原因,不能将年龄、吸烟等临床特征作为筛选ICS/LABA治疗是否有效的依据。本研究结果显示FeNO与诱导痰EOS、血清总IgE呈线性正相关,提示FeNO、诱导痰EOS、血清总IgE可能是评估ACOS治疗效果的有效指标,这与Tamada等[12]研究结果相似,提示在临床工作中FeNO值较高的ACOS患者可能从ICS/LABA治疗中获益更多。本研究团队目前正在募集已确诊为COPD、支气管哮喘的患者,检测患者的FeNO值,分析根据FeNO检测结果是否可以有助于从COPD、哮喘患者中筛选出ACOS患者,目前尚处于数据收集阶段。如果能够通过FeNO检测有效筛选出ACOS患者的检测临界值,并根据检测结果预测吸入治疗药物的疗效,可以为FeNO检测在二级医院的推广以及评估吸入治疗疗效提供很好的指导。
综上所述,在临床工作中对于临床诊断或者确诊为ACOS的患者,检测FeNO可反映患者的气道EOS炎症水平,FeNO水平较高的患者可能从ICS/LABA治疗中获益更多。
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