患者，女，60岁，2013年2月诊断为慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)，间断应用羟基脲治疗。2014年4月20日，因“乏力、纳差、腹胀”入院治疗，入院时查血常规，白细胞(WBC)计数121×10⁹/L，血红蛋白(Hb)浓度10³ g/L，血小板(PLT)计数708×10⁹/L。外周血：中幼粒细胞比例0.05，晚幼粒细胞比例0.12，嗜酸粒细胞比例0.06，嗜碱粒细胞比例0.05。骨髓象：有核细胞增生极度活跃，粒系极度增生，原始粒细胞比例0.002 8，红系受抑，巨核细胞56个。染色体分析报告结果：46，t(9；22)。 BCR-ABL(FISH)阳性率86%。既往无高血压、冠心病及慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史，初诊为CML慢性期。

患者于2014年4月27日开始服用伊马替尼片(格列卫，诺华制药)400 mg/d，同时服用双环醇片保肝治疗。伊马替尼片治疗3个月时，血液学完全缓解，效果尚佳，费城染色体(Philadelphia chromosome，Ph)50%，BCR-ABL融合基因7.9%。2014年8月20日出现乏力、纳差、腹胀、黄疸，查体皮肤黏膜黄染，心肺听诊无异常，肝脾肋缘下未触及，肝脏生化检查结果明显异常，其中丙氨酸转氨酶(ALT)1 120 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)484 U/L、碱性磷酸酶(ALP)981 U/L、总胆红素(TBIL)36.0 μmol/L、乳酸脱氢酶(LDH)188 U/L，乙型肝炎病毒DNA及丙肝病毒RNA定量检测阴性，排除肝炎。停服伊马替尼片，给予保肝降酶退黄对症处理，停药两周后，肝脏生化检查大致正常，继续服用伊马替尼片400 mg/d。1个月后肝脏生化检查结果明显异常，其中ALT 187 U/L、AST 121 U/L、ALP 158 U/L、TBIL 21.2 μmol/L、LDH 207 U/L。继续停服伊马替尼片7 d，2014年10月21日改用尼洛替尼胶囊(达希纳，诺华制药)400 mg/bid，15 d后肝脏生化检查示各指标异常，未停药，使用尼洛替尼胶囊30 d后肝脏生化检查结果仍异常，其中ALT 192 U/L、AST 65 U/L、ALP 181 U/L、TBIL 17.8 μmol/L、LDH 164 U/L。停服尼洛替尼胶囊，给予保肝降酶退黄对症处理，停药两周后，肝脏生化检查大致正常，2014年12月11日改用达沙替尼片(施达赛，百时美施贵宝)100 mg/d，效果尚佳，20 d后患者饮食正常，无主诉其他不适，肝脏生化检查示肝功能正常，无黄疸，其中ALT 85 U/L、AST 61 U/L、ALP 176 U/L、TBIL 16.5 μmol/L、LDH 189 U/L，2015年3月20日肝脏生化检查显示肝功能基本正常，无黄疸，之后每2个月肝脏生化检查示无明显异常。

CML是一种造血干细胞克隆性骨髓增殖性肿瘤^[1]，其特征为9号染色体和22号染色体易位形成Ph，从而导致产生BCR-ABL融合基因。该融合基因编码产生的BCR-ABL融合蛋白具有高酪氨酸激酶活性，成为CML发病主要原因^[2]。针对CML分子发病机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)——甲磺酸伊马替尼将CML的治疗带入了分子靶向治疗阶段，显著延长了患者的生存时间。目前临床普遍常用的TKI类药物有伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼。2002年12月伊马替尼被批准为CML初始患者的一线治疗药物，其能阻断磷酸腺苷(ATP)与BCR-ABL酪氨酸激酶催化中心位点的结合，竞争性抑制BCR-ABL自身磷酸化和底物磷酸化，即在信号转导途径的水平上抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，从而起到治疗CML的作用。目前伊马替尼无论是应用于CML慢性期、加速期还是急变期，均可获得一定的血液学及细胞遗传学缓解效果，其疗效优于其他非移植治疗手段。但伊马替尼已证实无法治愈CML，且随着时间的推移，部分患者出现耐药或无法耐受^[3]。尼洛替尼是近几年开发的第二代TKI，属于氨基吡咯嘧啶类药物，结构上是伊马替尼的衍生物，是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂，其仅与BCR-ABL不活跃构象相结合从而防止活跃构象发生改变。尼洛替尼体外抑制BCR-ABL活性的能力是伊马替尼的30倍，除了T315I以外尼洛替尼对大多数伊马替尼的耐药突变有效^[4]。达沙替尼属于噻唑羧酰胺类药物，结构完全不同于伊马替尼和尼洛替尼，它可以与活化或非活化状态下BCR-ABL融合基因的ATP结合位点结合，抑制蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使Ph阳性细胞的增生受到抑制或者凋亡；其体外抑制活性能力是伊马替尼的325倍^[4]，是尼洛替尼的16倍，它可抑制除I315I外大部分对伊马替尼耐药的BCR-ABL变异^{[5, 6]}，对CML慢性期、加速期以及髓细胞或者淋巴细胞急变期均有效。

在选择TKI类药物方面，安全性是必须考虑的一个问题。伊马替尼的主要不良反应为造血功能受抑制及轻度水肿，其次为全身肌肉或关节痛、恶心呕吐、皮疹等，肝脏毒性不良反应发生率较低，其中ALT升高者比例为3.7%，胆红素升高者比例为1.9%^{[7, 8]}。尼洛替尼的主要不良反应为胆红素升高、头痛、贫血等，其中胆红素升高者比例为50%，转氨酶升高者比例为30%，脂肪酶升高者比例为20%^[9]。达沙替尼的不良反应主要表现在骨髓抑制、贫血、中性粒细胞减少及PLT减少等，其非血液不良反应不常见，主要表现为胸腔积液、胃肠道出血、腹泻、皮疹、头痛、疲劳和恶心，且较轻，患者可耐受^[10]。

本文报告的1例CML患者因伊马替尼和尼洛替尼引起肝脏损伤而改用达沙替尼后，达沙替尼不但显示了显著疗效，而且其肝脏毒性明显低于前两药，肝脏生化检查各指标无明显异常，无显著不良反应。