格雷夫斯甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)的治疗方法主要有抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)、¹³¹I和手术治疗，前两者最为常用，其中¹³¹I因服用简便、疗效确切、效价比高、安全性好，成为目前首选的治疗方案^{[1, 2, 3]}。但是不同的甲亢患者接受¹³¹I治疗后却会出现截然不同的结局。在临床上，一部分患者接受单次¹³¹I治疗后3个月内即发生甲状腺功能减退症(早发甲减)，而另外一部分甲亢患者¹³¹I治疗疗效差，需要反复多次行¹³¹I治疗。这是临床上提高¹³¹I治疗疗效必须解决的难题，因此本研究针对上述特殊病例的临床资料进行回顾性分析，总结此类患者的临床特点，为患者选择合适的治疗方法提供指导。

第二军医大学长海医院内分泌科2011年1月至2014年12月行¹³¹I治疗的甲亢患者共1 725例，选取其中仅行1次¹³¹I治疗后3个月促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)>5.6 mIU/L,合并或不合并游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT₃)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT₄)低于正常，有或无甲减症状的患者69例作为早发甲减组,年龄19～63岁。另选取同期69例甲亢患者(¹³¹I治疗后3个月TSH＜5.6 mIU/L)为对照组,年龄18～59岁。每组男性均为30例，女性均为39例。多次行¹³¹I治疗的患者54例为难治性甲亢组，年龄14～71岁，另选取1次行¹³¹I治疗即治愈的甲亢患者54例为对照组(临床治愈标准为随访半年以上，甲亢症状和体征完全消失，FT₃、FT₄在正常范围)，年龄14～71岁。每组男性均为21例，女性均为33例。

通过查询内分泌科、核医学科资料及电话随访，详细记录所有患者的年龄、病程、¹³¹I治疗前停用ATD(丙基硫氧嘧啶和他巴唑)的时间、¹³¹I治疗前FT₃、FT₄、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)、促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、甲状腺3 h摄碘率、24 h摄碘率、口服¹³¹I剂量、甲状腺超声、甲状腺ECT。

所有患者行¹³¹I治疗前低碘饮食至少1～2周，避免摄入含碘食物或药物，停服ATD，进行充分沟通及签署知情同意书。¹³¹I口服剂量(MBq)= 计划用量(MBq/g)×甲状腺质量(g)/甲状腺24 h最高摄碘率，每克甲状腺组织计划用量为2.59～4.44 MBq(70~120 μCi)，计划量根据患者病程、甲状腺质地、年龄做适当调整。治疗后随访3~60个月。

采用SPSS 18.0 和GraphPad Prism 6 统计软件分析数据。所有连续变量，如数据符合正态分布以 x±s 表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数(范围)表示，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney检验)。组间分类变量比较采用χ²检验。检验水准(α)为0.05。

结果(表 1)显示：早发甲减组与对照组年龄、病程、¹³¹I治疗前停ATD的时间、FT₃、FT₄、TSH、TgAb、TRAb、 Tg、甲状腺3 h摄碘率、24 h摄碘率差异均无统计学意义。口服¹³¹I剂量早发甲减组中位数为7.0 mCi，对照组的为6.65 mCi，差异无统计学意义。B超主要为多发结节性、结节网格样、弥漫性非均质性改变3种表现，两组差异均无统计学意义。早发甲减组TPOAb水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表 1 (Table 1)

表 1 131I治疗后早发甲减组与对照组临床指标的比较 临床指标 早发甲减组(N=69) 对照组(N=69) P值 男/女 n/n 30/39 30/39 1 年龄(岁),x±s 41.1±12.0 37.9±11.4 0.113 病程(月)，中位数(最小值-最大值) 8(1-240) 10.5(1-180) 0.951 甲状腺肿大程度(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)n/n/n 10/26/33 19/44/6 0.125 131I治疗前ATD(无/丙硫/他巴唑)n/n/n 32/12/24 36/7/26 0.444 131I治疗前停ATD时间(周)a，中位数(最小值-最大值) 6(1-96) 12(1-144) 0.518 B超(多发结节性/结节网格样/弥漫性) n/n/n 7/26/36 12/20/37 0.348 FT3 cB/(pmol·L-1),x±s 26.6±10.9 27.3±13.1 0.738 FT4 cB/(pmol·L-1)，中位数(最小值-最大值) 63.88(7.07-100.00) 62.19(9.68-100.00) 0.697 TSH zB/(mIU·L-1)，中位数(最小值-最大值) 0.01(0.01-0.05) 0.01(0.01-1.71) 0.054 TPOAb zB/(IU·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 340.00(12.7-1 358.5) 206.85(5.0-600.0) 0.019 TgAb zB/(IU·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 95.45(0.1-4 000.0) 175.2(10.0-4 000.0) 0.41 TRAb zB/(IU·L-1)，中位数(最小值-最大值) 14.565(1.16-740.00) 10.870(0.30-40.00) 0.048 Tg ρB/(ng·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 36.625(0.1-631.8) 20.200(0.1-660.2) 0.697 3 h摄碘率(%),x±s 52.4±21.4 53.2±18.3 0.825 24 h摄碘率(%),x±s 74.8±14.6 71.4±12.1 0.132 131I剂量(mCi)，中位数(最小值-最大值) 7.0(5.0-8.0) 6.65(5.0-8.5) 0.09  a：早发甲减组服用ATD(丙基硫氧嘧啶和他巴唑)的患者有36例，对照组有33例. ATD：抗甲状腺药物；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb：抗甲状腺球蛋白抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；Tg：甲状腺球蛋白

表 1 131I治疗后早发甲减组与对照组临床指标的比较

图 1可见，早发甲减组¹³¹I治疗后FT₃、FT₄逐步下降，第1个月下降最为明显，TSH第3个月明显升高。

结果(表 2)显示：难治性甲亢组中行¹³¹I治疗2次的有50例，3次的有3例，4次的有1例。两组患者年龄、治疗前停ATD时间、B超表现、TgAb、Tg、24 h摄碘率差异均无统计学意义。但难治性甲亢组病程中位数为24个月，高于对照组(P＜0.01)；难治性甲亢组FT₃、FT₄、TRAb、3 h摄碘率、口服¹³¹I剂量高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；难治性甲亢 组TSH和TPOAb 水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)。

图 1

Fig. 1

图 1 早发甲减组131I治疗后甲状腺激素的变化 FT3： 游离三碘甲状腺原氨酸；FT4： 游离甲状腺素；TSH： 促甲状腺激素. n=69,x±s

表 2 (Table 2)

表 2 难治性甲亢组与对照组临床指标比较 临床指标 难治性甲亢组(n=54) 对照组(n=54) P值 男/女n/n 21/33 21/33 0.747 年龄(岁),x±s 39.5±13.5 40.6±10.3 0.651 病程(月)，中位数(最小值-最大值) 24(6-312) 6(1-180) <0.001 甲状腺肿大程度(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ) n/n/n 21/14/19 17/33/4 0.365 131I治疗前ATD(无/丙硫/他巴唑) n/n/n 8/12/34 34/4/16 <0.001 131I治疗前停ATD时间(周)a 4(1-96) 4(1-48) 0.516 B超(多发结节性/结节网格样/弥漫性肿大) n/n/n 16/20/18 9/13/32 0.065 FT3 cB/(pmol·L-1),x±s 32.1±12.7 26.7±13.7 0.043 FT4 cB/(pmol·L-1)，中位数(最小值-最大值) 79.98(20.92-100.00) 59.405(9.68-190.96) 0.006 TSH zB/(mIU·L-1)，中位数(最小值-最大值) 0.008(0.01-0.02) 0.01(0.01-1.71) <0.001 TPOAb zB/(IU·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 80.35(3.36-675.47) 20.00(5.40-600.00) 0.042 TgAb zB/(IU·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 94.73(0.40-2 484.00) 116.20(10.00-1 495.00) 0.930 TRAb zB/ (IU·L-1)，中位数(最小值-最大值) 19.81(1.74-300.00) 9.655(0.30-40.00) <0.001 Tg ρB/(ng·mL-1)，中位数(最小值-最大值) 39.35(0.02-751.40) 39.20(0.1-660.0) 0.580 3 h摄碘率(%),x±s 64.3±17.3 50.7±19.8 <0.001 24 h摄碘率(%),x±s 73.7±13.5 70.4±13.4 0.214 131I剂量(mCi)，中位数(最小值-最大值) 7.0(5.0-8.0) 6.45(5.0-8.5) 0.001  a:去除未服ATD(丙基硫氧嘧啶和他巴唑)的病例后，难治性甲亢组有46例，对照组有20例. ATD：抗甲状腺药物；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TgAb：抗甲状腺球蛋白抗体；TRAb：促甲状腺激素受体抗体；Tg：甲状腺球蛋白

表 2 难治性甲亢组与对照组临床指标比较

¹³¹I治疗甲亢的原理是通过¹³¹I释放β射线破坏滤泡上皮，减少甲状腺激素的分泌，具有快速、不良反应少、疗效确切等优势。在一些国家被视为治疗格雷夫斯甲亢的首选。本研究发现年龄与¹³¹I疗效无明显关系，这与文献^[1]报道一致。¹³¹I治疗前停ATD时间在两组间比较均无统计学意义，可能与停药时间均较长有关，无论丙基硫氧嘧啶或他巴唑均停药至少4周。甲状腺肿大程度及口服¹³¹I剂量在两个对照组中差异均无统计学意义，但早发甲减组及难治性甲亢组Ⅲ度肿大均明显高于其对照组，甲状腺肿大程度对最终治疗结果的具体影响仍有待进一步探讨。

多数甲亢患者行¹³¹I治疗后会因自身免疫性因素发生自发性甲减。有研究显示不管¹³¹I剂量如何，在治疗后10年有50％以上会出现甲减^[2]。而我国甲减发生率相比国外报道低，可能与我国剂量较保守且根据患者情况积极调整剂量有关。所以仅少数患者1次¹³¹I治疗后3个月即发生甲减。既往研究表明，高滴度TPOAb和TgAb提示可能并存桥本甲状腺炎，预示¹³¹I治疗后甲减的发生率可能增高^[3]。本研究仅发现早发甲减组TPOAb水平高于其对照组，提示对于初发甲亢且合并高滴度的TPOAb可考虑行甲状腺穿刺及病理检查，明确是否合并桥本甲状腺炎或暂缓用¹³¹I治疗或酌情减少¹³¹I剂量，以预防早期甲减的发生。虽然一般建议患者¹³¹I治疗后1～3个月复查^[4]，但针对高滴度TPOAb、¹³¹I治疗剂量较大者，建议治疗后3个月内每月随访甲状腺功能。刘剑锋等^[5]建议症状较重者可替代治疗，并持续监测甲状腺功能，以鉴别是暂时性还是永久性甲减。

有研究显示¹³¹I治疗格雷夫斯甲亢的疗效，一次性治疗缓解率约为50％～80％ ，总有效率达95％，复发率为1％～4％^[6]。本研究发现，多次行¹³¹I治疗者占4年所有行¹³¹I治疗患者百分比为3.1%(54/1 725)。该组患者平均病程长、曾口服ATD患者比例高，B超提示在难治性甲亢组多发结节和结节网格样改变占66.7%(36/54)，提示甲状腺组织增生更加明显。FT₃、FT₄、TRAb、3 h摄碘率均较对照组升高。TRAb为提示甲亢自身免疫严重程度的重要指标，我院TRAb正常值范围为0~1.75 IU/L，该组治疗前TRAb阳性率为100%，对照组仅为71.7%。均表明难治性甲亢组患者甲亢病情重，单次行¹³¹I疗效差。另再次行¹³¹I时所有患者TPOAb水平相比初次行¹³¹I均升高，其中10例TPOAb>600 IU/mL，35例TPOAb>340 IU/mL，提示多次行¹³¹I后远期甲减发生风险增加。

综上所述，¹³¹I治疗的疗效受多重因素影响，且多重因素之间存在交互关系。受随访资料不全等因素制约，本研究从1 725例患者中选择300余例进行分析，存在一定的选择性偏倚，结果具有局限性。未来需完善更多患者资料，以寻找治疗甲亢的最佳方案。