过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)属于核受体超家族，包括PPARα、PPARβ(也称为PPARδ)、PPARγ 3个亚型，参与调控体内脂质和葡萄糖代谢、炎症反应、细胞增殖分化及血管发生等过程，并与胰岛素的敏感性密切相关^[1]。研究表明，妊娠期间宫内组织(包括胎盘胎膜)高表达PPARs各亚型，并参与滋养层细胞分化、脂质代谢和血管生成等过程^{[2, 3]}。本文从PPARs的结构特点、作用机制及其在人胎盘中的表达、功能等方面进行综述，以揭示PPARs在病理性妊娠中潜在的治疗作用。
1 PPARs结构特点和作用机制

PPARs基因含有6个外显子，其中4个为主要编码区域，相对分子质量为49 000~50 000^{[3, 4]}。PPARs氨基酸序列含有5个区域：A/B，C，D，E和F。其中A/B即N端含有配体非依赖性激活区(AF 1)，可与各种辅助因子产生相互作用。E/F区即C端是配体结合区(ligand binding domain，LBD)，含有配体依赖性转录激活功能区(AF 2)；C区是DNA结合区域(DNA binding domain,DBD)，该区域高度保守，由特异性锌指结构组成，参与PPARs和视黄酸类受体(retincid X receptor,RXR)形成异源二聚体的过程，并识别、结合DNA上PPAR反应元件(PPAR response element，PPRE)，进而调节靶基因转录。D区又称铰链区，该区高度保守，连接DBD和LBD，参与核定位过程。其中DBD和LBD为PPARs配体调节活化所必需结构域，且DBD比LBD具有更高的保守性。相比而言，PPARs LBD区比其他核受体口袋区大，使得PPARs能与很多结构不同的天然配体或合成配体相互作用，从而使PPARs激活后作用更为复杂、更为多样化^[5]。

PPARs与配体结合后，和RXR结合形成功能性转录单位——PPARs/RXR异源二聚体，进而与靶基因启动子区PPRE结合、调控靶基因转录。研究表明，无论PPARs配体还是RXR配体均可激活PPAR/RXR异源二聚体，因此二者可产生协同效应。最终PPARs是诱导还是抑制靶基因转录则取决于PPARs/RXR异源二聚体偶联的共调节因子，如与共抑制因子(如nuclear hormone receptor co repressor即NcoR、silencing mediator for retinoic acid receptor and thyroid hormone receptor即SMRT)结合则抑制靶基因转录，而如招募共激活因子(如PRIP/RAP250、PGC 1、SRC 1)，进而与共调节因子(如CREB 结合蛋白CBP/p300)结合，则激活靶基因转录。所以PPARs调控靶基因的环节非常复杂，包括与配体的结合、一系列共调节因子参与的级联反应^[4]。研究显示，配体激活核受体还可以通过不依赖异源二聚体的途径直接与PPRE结合，调控靶基因的表达^[6]。另外，PPARs还可与其他核因子如NFκB、AP 1和C/EBP(CCAAT/enhancer binding proteins)结合发挥抗炎效应，如PPARβ通过PI3K/Akt依赖途径参与巨大细胞分化过程。而且PPARα还可通过与NF κB p65亚单位相互作用抑制PPRE缺如的靶基因转录^[5]。

总之，PPARs调控靶基因表达的机制非常复杂，包括与配体的结合及其他核受体、转录因子、共激活因子、共抑制因子等的参与和相互作用。

现已证实PPARs 3个亚型主要表达于人胎盘绒毛滋养层、绒毛外滋养层、滋养层细胞的分化区及血管周围，体外培养的滋养层细胞和合体滋养层细胞也检测到PPARs的表达。PPARα和PPARβ主要表达于胎盘绒毛滋养层，尤其是合体滋养层。妊娠早期，PPARγ主要表达在具有侵蚀能力的合体滋养层细胞，妊娠中期则主要表达在固定绒毛柱和细胞滋养层，而妊娠晚期主要定位于绒毛外细胞滋养层和绒毛合体滋养层，参与胚泡着床、胚胎营养供应、维持妊娠和分娩等妊娠过程^[7]。

研究表明，PPARγ调节绒毛滋养层的分化，如曲格列酮促进细胞滋养层细胞分化为合体滋养层细胞，而PPARγ天然配体15 Deoxy Δ(12,14) Prostaglandin J2(即15dPGJ2)作用则与之相反并促使滋养层凋亡^[8]。以上结果提示不同配体与同一种PPARs亚型结合位点或招募的共调节因子可能有所不同，从而对同一个靶基因产生不同甚至相反的调节效应。多种细胞如脂肪细胞、巨噬细胞等的分化伴有PPARγ表达的增加，而胎盘细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞之间PPARγ的表达量无显著差异^[9]。由此推测PPARγ诱使细胞滋养层细胞分化并非是PPARγ表达增加所致，而可能是通过上调人绒毛膜促性腺素(human chorionic gonadotrophin，hCG)的表达和分泌，后者通过自分泌方式进而促进滋养层细胞的分化、合体滋养层细胞的形成^[10]。另外，PPARγ抑制子宫内膜血管生成因子(VEGF)的合成，由此影响胚胎早期血管化过程而参与胚胎植入过程^[11]。研究发现，PPARγ激动剂抑制体外培养滋养层细胞的侵蚀，而拮抗剂促进侵蚀、并能逆转激动剂的作用^[12]。因此PPARγ促进滋养层细胞侵蚀子宫内膜和胎盘血管网络的形成过程。若PPARγ表达缺失则影响滋养层细胞的分化和胎盘的血管化，致胎盘发育障碍、胎儿死亡^[13]。以上研究结果提示，PPARγ在细胞滋养层分化、侵蚀和胎盘的血管化中发挥重要作用。而关于PPARα和PPARβ在细胞分化和侵蚀过程中的作用尚不清楚。

妊娠期间，通过胎盘将脂肪酸由母体循环转运至胎儿循环，这对于胎儿的发育是至关重要的。脂肪酸在胎盘中的转运过程受到诸多因素的调节，其中包括PPARs各亚型的作用及其表达水平和作用的平衡。与在脂肪细胞相似：PPARγ促进滋养层细胞储存脂质，而PPARα则作用相反——增强脂质利用过程。PPARγ促进脂滴相关蛋白adipophilin和脂肪酸转运蛋白(FA transfer protein，FATP)的表达，从而利于滋养层细胞摄取脂肪酸和中性脂肪酸在合体滋养层的聚集^[14]，同时调节滋养层细胞表达和分泌人胎盘催乳素，后者通过脂解作用提高游离脂肪酸、甘油浓度，并抑制滋养层细胞对葡萄糖的摄取，参与调控葡萄糖向胎盘和胎儿的转运过程，使脂肪酸成为胎儿蛋白质合成的主要来源。PPARs还通过调节滋养层细胞瘦素、人胎盘生长激素等表达在胎儿脂肪酸、葡萄糖、蛋白质等物质转运和合成方面发挥重要作用^[6]。

PPARγ参与子宫静息状态的维持和分娩的启动等过程。如前所述，PPARγ可能上调细胞滋养层细胞hCG的表达和分泌^[10]，后者通过自分泌方式进而促进滋养层细胞的分化、合体滋养层细胞的形成，而且hCG还可维持月经黄体寿命，使月经黄体增大成为妊娠黄体，增加甾类激素的分泌以维持妊娠，同时促进雄激素芳香化转化为雌激素、刺激孕酮的生成以维持妊娠。另外，PPARγ还可以调节滋养层细胞表达和分泌人胎盘催乳素，抑制母体对胎儿的排斥作用以维持妊娠。众所周知，正常妊娠是一个生理性炎性状态，妊娠末期致炎趋化因子和细胞因子增加，促进子宫收缩和分娩启动。PPARγ通过下调炎症细胞因子和前列腺素合成酶(又称环氧合酶,COX 2)的表达、减少内皮炎症和损伤，维持妊娠期间子宫的静息状态。因此PPARγ表达高时，胎盘以抗炎作用为主。PPARγ天然配体(如15dPGJ2)和合成配体(如troglitazone)通过抑制炎症反应降低基础和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的胎盘、羊膜前列腺素的生成，利于妊娠的维持。而分娩启动胎盘时胎膜PPARγ表达降低、COX 2表达增加，致使局部前列腺素浓度增加，诱发子宫收缩和分娩启动过程^[15]。

最近He等^[16]研究显示，PPARs 3个亚型均促进绒毛膜滋养层细胞前列腺素代谢酶(NAD dependent 15 hydroxy prostaglandin，PGDH)的表达和活性。与足月未临产绒毛膜相比，足月临产绒毛膜PPARs 3个亚型均显著降低，早产者绒毛膜PPARs的表达进一步减少；且足月未临产绒毛膜PPARs的表达与PGDH的表达呈正相关，提示PPARs在人妊娠维持和分娩启动过程中发挥着重要的调节作用。

此外，流行病学研究证实，临床上正常足月临产者胎盘、胎膜PPARα表达和DNA结合活性低于未临产者，而胎盘、胎膜PPARβ的表达显著高于未临产者^[17]，提示PPARα、PPARβ参与妊娠的维持和分娩启动过程。PPARα通过激活Th2细胞因子参与妊娠的维持。PPARβ主要参与妊娠初期、中期胎盘功能的发挥，到妊娠晚期胎盘PPARβ的表达及功能下降。如前所述，PPARs各亚型主要是通过与RXR形成异源二聚体发挥调节作用，所以PPARs各个亚型竞争性与RXR结合。那么，PPARs各亚型激活和作用的发挥不仅取决于自身的相对丰度和与RXR的亲和力，还与可结合RXR的丰度密切相关。所以妊娠晚期PPARβ表达的降低，有利于RXR与PPARα或PPARγ结合，益于PPARα和PPARγ功能的发挥。Julan等^[18]和He等^[19]分别发现PPARβ下调、PPARγ上调糖皮质激素Ⅱ型代谢酶(11β hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β HSD2)的表达和酶活性，后者在妊娠期间起着胎盘功能性屏障作用，以维持胎儿发育所需的适宜的糖皮质激素环境。以上研究结果说明，妊娠期间PPARs可通过调控激素、细胞因子的水平和酶的表达与活性等多种途径参与妊娠和胎儿发育过程。

总之，PPARs 3个亚型在人胎盘中高表达，参与胚泡植入、滋养层侵蚀、滋养层的分化、胎盘血管网络的形成等胎儿胎盘发育过程，在妊娠期间和分娩过程中起着非常重要的作用。

如前所述，妊娠期间胎盘PPARs在胚泡植入、胎盘胎儿发育和分娩过程中起着重要作用，机体代谢产物、药物或饮食成分等可作为PPARs配体参与妊娠期生理功能的调节过程。正常妊娠过程伴随着脂质和葡萄糖代谢的变化，如果脂质和葡萄糖代谢失常可导致PPARs系统激活和功能异常，可能导致胎盘及胎儿发育异常，如临床上常见的妊娠期特异性并发症如妊娠期高血压疾病(pregnancy induced hypertension,PIH)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的发生发展与之密切相关。已有研究报道PPARβ/δ和PPARγ的表达在宫内发育迟缓、GDM和PE患者胎盘中表达异常^[20]。

PIH是妊娠20周后发生的高血压、蛋白尿为特征的妊娠相关性疾病。研究发现PIH患者滋养层过氧化作用增强、PPARγ特异性配体15HETE生成增加^[21]，即PPARs天然配体增多。同时研究显示，怀孕女性血清中PPARs激活因子浓度显著高于未孕者^[22]，推测是为了适应妊娠期脂质和葡萄糖的负荷量，而PIH患者较正常孕者有所减少，不能满足脂肪和葡萄糖的运输和代谢，这也可部分解释为什么PIH多伴有胎儿宫内发育迟缓。

PIH发病原因尚不清楚，目前认为PIH病理发病过程经过两个阶段：第一个阶段是滋养层的侵蚀受阻和子宫螺旋小动脉重铸不足；第二个阶段是破坏的胎盘释放一些因子通过循环系统刺激母体血管内皮细胞产生炎症免疫过度激活。如前文所述，PPARγ可能通过上调细胞滋养层细胞hCG的表达和分泌来促进胚泡细胞滋养层分化、侵蚀和胎盘的血管化，从而防止PIH发病第一阶段。妊娠期大部分时间循环中自由脂肪酸水平在正常范围，而妊娠最后几周则急剧增加，而到了足月又骤然降低^[17]，提示妊娠期间PPARs配体(脂肪酸)的质和量在体内受到精细调节，以使PPARs系统发挥正常生理功能。正常妊娠是一个生理性炎性状态，若细胞因子IL 1β、TNFα等生成异常增多，则影响孕妇前列腺素和脂肪酸的代谢，后两者代谢产物是PPARs重要的内源性配体，最终会引起机体PPARs系统功能的异常。事实的确如此，临床发现PIH患者不仅在临床症状出现前血循环脂肪酸水平显著升高、PPARs共激活因子显著减少、PPARs转录活性降低，而且PGF_2α含量显著增高^[23]。PGF_2α是氧化应激的标记物之一，提示PIH患者处于氧化应激、炎性反应过度状态，导致机体PPARs系统功能异常、hCG合成减少，进而影响滋养细胞分化和侵蚀、血管的形成、营养物质运输等过程，从而可能与PIH发生的病理过程密切相关。

GDM指的是妊娠期出现的任何程度的葡萄糖耐受，不仅是β细胞功能缺陷，还多伴有胰岛素抵抗。现在妊娠期肥胖、糖尿病的发生率不断增加，研究发现在以上情况下常伴有合体滋养层、细胞滋养层、滋养层基底膜和胎儿血管异常等变化^[20]。正常妊娠期间，母体脂质、葡萄糖的代谢受到多种因素的调控，PPARs系统在其中起着重要的作用。发育中的胎儿主要利用葡萄糖作为能量来源，依赖于母体持续提供能源物质——葡萄糖。由于胎儿对葡萄糖的持续需求，导致正常妊娠经常性的低血糖和餐后高血糖。与正常妊娠相比，GDM患者胎盘中PPARs的天然配体15dPGJ2减少^[24]，导致PPARs功能发生异常，可能与GDM病理过程密切相关。传统治疗糖尿病药物如罗格列酮即为PPARγ激动剂，但是对于GDM的治疗因其发病机制不同于一般糖尿病，又需兼顾妊娠、胎儿发育的特殊需求，对于PPARs作为靶点治疗GDM还需进一步的基础研究及临床试验。

综上所述，PPARs参与人妊娠期间滋养层细胞分化与侵蚀、胎盘的发育及妊娠维持和分娩启动等过程，与某些妊娠特异性疾病亦密切相关，PPARs有望成为防治PIH、GDM及早产等妊娠特异性疾病的药物靶点。因此，关于PPARs系统在妊娠期间的表达、作用及其调节等值得深入研究。