氟比洛芬酯(FA)是一种利用脂微球技术制成的可供静脉注射的非甾类抗炎镇痛药，具有可被优先传递到疼痛组织、增强药效、减少不良反应的特点。研究发现FA对炎症组织具有高靶向性，对肝肿瘤组织也具有一定的靶向性^{[1, 2, 3]}。本研究拟探讨FA在子宫肌瘤中的靶向分布以及FA对肿瘤组织中前列腺素E₂(PGE₂)的影响，以进一步了解FA的作用机制，为临床肿瘤患者使用FA靶向镇痛提供实验依据。

选择ASA Ⅰ～Ⅱ级的择期子宫肌瘤切除术女性患者40例，年龄(45±5)岁，体质量(58±6)kg，无高血压、心力衰竭、消化道溃疡、肝肾功能异常、血液系统功能障碍，无慢性疼痛史，无非甾类药物过敏史，无阿司匹林哮喘史，非妊娠或哺乳者。所有受试者手术前后未使用第3代喹诺酮类，24 h内未使用其他非甾类抗炎药物。

FA注射液(50 mg/支，北京泰德制药有限公司，批号5039N)；氟比洛芬(FP)对照品(北京泰德制药有限公司，批号5519118-ST)；PGE₂ ELISA试剂盒(尚柏生物医学技术有限公司，批号SX011260906090)。

在获得伦理委员会批准以及患者知情同意后，将患者随机分为4个组:空白对照组及3个不同剂量FA给药组，每组10例。各组病例分别于手术切皮前15 min给予生理盐水或0.5、1.0、1.5 mg/kg FA。FA混合于生理盐水中至总量为20 mL，静脉缓慢推注，限定2 min内注射完毕。

手术切取肿瘤组织(待病理证实)及距离肿块边缘3 cm的正常组织各约2 g，立即放入液氮中保存备用，并记录给药与标本离体的时间间距(取材时间)。从液氮中取出的组织，用4℃生理盐水洗净，滤纸吸干水分，用分析天平称量，随后加入10 mL 4℃生理盐水制成匀浆。组织匀浆经2 800×g离心，吸取上清液，-70℃保存待测。采用ELISA法检测组织匀浆中PGE₂浓度。采用HPLC法测定组织匀浆中FA活性代谢物FP浓度。

采用SPSS13.0软件完成统计分析。数据以 x±s 表示，4组病例一般资料、组织匀浆中FP浓度、PGE₂浓度采用单因素方差分析进行比较，方差齐性时组间两两比较用LSD法，方差不齐时用Tamhane检验。每组病例2种组织匀浆中FP浓度、PGE₂浓度组内比较采用配对样本t检验。检验水准(α)为0.05。

2 结 果 2.1 各组一般病例资料分析

4组病例的平均年龄、体质量、标本取材时间等数据见表 1，各组间的差异无统计学意义。

表1(Table 1)

表 1 4组病例一般资料比较 n=10,x±s 组别 年龄(岁) 体质量 m/g 取材时间 t/min 空白对照 45.4±5.04 58.4±5.99 89.3±3.59 FA ρB/(mg·kg-1) 0.5 41.4±5.02 57.8±5.87 88.7±3.20 1.0 45.5±5.13 57.05±6.98 89.1±3.28 1.5 45.5±7.40 55.8±6.44 89.4±3.17 FA:氟比洛芬酯

表 1 4组病例一般资料比较

空白对照组肿瘤组织和正常组织均未能检测出FP。0.5、1.0、1.5 mg/kg FA给药组随着FA给药剂量的增加，肿瘤组织中FP浓度随之增高，组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)；但3组正常组织FP浓度组间两两比较差异无统计学意义。3个FA给药组肿瘤组织FP浓度均高于正常组织FP浓度，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。

表2(Table 2)

表 2 4组病例组织FP和PGE2浓度比较 n=10,x±s 组 别 FP ρB /(μg·mL-1) PGE2 ρB/(pg·mL-1) 正常组织 肿瘤组织 正常组织 肿瘤组织 空白对照 0 0 206.30±68.59 384.86±123.86* FA ρB/(mg·kg-1) 0.5 0.67±0.25 1.29±0.17* 196.44±44.08 331.80±53.51* 1.0 0.68±0.25 1.61±0.14*▲ 190.98±25.78 258.08±45.28*△ 1.5 0.70±0.21 1.88±0.19*▲▽ 186.60±36.16 252.71±91.94*△▲ FA：氟比洛芬酯；FP：氟比洛芬；PGE2：前列腺素E2. *P<0.05与正常组织比较；△P<0.05与空白对照组比较；▲P<0.05与0.5 mg/kg FA组比较；▽P<0.05与1.0 mg/kg FA组比较

表 2 4组病例组织FP和PGE2浓度比较

空白对照组肿瘤组织中PGE₂水平最高，0.5、1.0、1.5 mg/kg FA给药组随着FA给药剂量的增加，肿瘤组织中PGE₂浓度呈现下降趋势，其中1.0、1.5 mg/kg FA给药组与空白对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但0.5 mg/kg FA给药组与空白对照组比较差异无统计学意义。空白对照组及不同剂量FA组肿瘤组织中PGE₂浓度均较正常组织升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但各组正常组织中PGE₂浓度组间两两比较差异均无统计学意义。见表 2。

FA是一种利用脂微球技术制成的可供静脉注射的非甾类抗炎药。脂微球作为新型药物载体，可将治疗药物最大限度地运送到靶区(炎症反应或肿瘤、病损部位)，同时脂微球易于跨越细胞膜，可促进所包裹药物的快速吸收利用，并在一定程度上达到高效低毒效果^{[4, 5]}。本研究结果显示：0.5、1.0、1.5 mg/kg FA给药组肿瘤组织中FP浓度均高于正常组织，并且随着FA给药剂量的增加，肿瘤组织中FP浓度也随之增高，而3组之间正常组织FP浓度无显明差异。提示FA对肿瘤组织具有一定的靶向性。

许多肿瘤细胞在体内外能使前列腺素类物质合成增加。前列腺素由COX-1或COX-2分解花生四烯酸而生成，可以直接激活肿瘤组织附近伤害感受器引起疼痛，也可以通过提高细胞内cAMP水平，降低通道的激活电压,从而降低伤害性感受器的感受阈值，增强伤害感受器的敏感性^{[6, 7]}。FA是一种非选择性非甾类抗炎药物，药物进入体内靶向分布到肿瘤部位后，FA从脂微球中释放出来，在羧基酯酶作用下迅速水解生成FP，通过FP抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧化酶，减少中枢和外周前列腺素的生物合成，从而产生镇痛和减轻炎症作用^{[8, 9]}。本研究比较了空白对照组及0.5、1.0、1.5 mg/kg FA给药组病例肿瘤组织中PGE₂含量的差异：空白对照组未给予FA，其肿瘤组织中PGE₂含量最高，而3个FA给药组中随着给药剂量的增加，其肿瘤组织中PGE₂的浓度呈现下降趋势，表明FP能够抑制环氧化酶，从而抑制肿瘤组织中PGE₂的生物合成。0.5 mg/kg FA组与空白对照组比较PGE₂虽然有所下降，但差异无统计学意义；1.0、1.5 mg/kg FA组与空白对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。这说明FA在低剂量(0.5 mg/kg)时降低肿瘤组织中PGE₂的作用并不明显，而需要在较高剂量时(≥1 mg/kg)才可以较显著降低肿瘤组织中PGE₂水平，这与临床将FA用于癌性疼痛时的常规剂量(50～100 mg)相符合。

综上所述，FA在肿瘤组织中具有一定的靶向分布，在临床使用剂量(≥1 mg/kg)时可以有效降低肿瘤组织中疼痛介质PGE₂的浓度。说明FA可以减轻痛觉过敏反应，对临床肿瘤患者癌性疼痛具有较好的镇痛作用。