血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)^[1]是指由高血压病、糖尿病等各种脑血管危险因素或脑血管病本身导致的认知功能损害，包括轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)到痴呆的一组临床综合征^[2]。VCI病因多样，发病机制各异，但是皮质下梗死、脑白质变性或二者同时存在引起的VCI最为常见，占全部VCI患者的50%～76%^[3]。

以往病因研究多重视VCI的小血管病病因^[4]，较少关注颅内大动脉损害，然而针对小血管病变的预防缺乏有效的手段，VCI的发病率居高不下。随着神经影像学的发展，颅内大动脉病变的评估手段有了很大的进步，但目前尚未见VCI与颅内大动脉病变相关性的报道。本研究拟通过皮质下梗死伴与不伴认知障碍的两组患者，分析比较皮质下梗死伴VCI患者的颅内血管病变情况，为VCI的预防和早期诊断提供依据。 1 资料和方法 1.1 研究对象

连续入组2012年12月至2014年2月第二军医大学长海医院脑血管病中心皮质下脑梗死患者。根据中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组2011年制定的《血管性认知障碍诊治指南》^[5]标准，经过入组标准与排除标准，将患者分为VCI组(49例)与不伴认知障碍的皮质下梗死组(NVCI组，42例)。

VCI组入组标准：符合《血管性认知障碍诊治指南》推荐标准；患者或家属知情同意。NVCI组入组标准：患者无认知障碍主诉或知情者报告无认知损害；客观检查不存在认知损害的证据；采用北京版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表评估为无认知损害;患者或家属知情同意。

排除标准：有其他可能影响认知或意识状态的脑部疾病(如出血性脑血管疾病、炎性脑病、脑积水、阿尔茨海默病或其他类型的痴呆、颅脑创伤、神经脱髓鞘疾病等其他神经系统疾病)；有妨碍评估正常进行的严重神经功能障碍(如意识障碍、严重视听障碍、失语、 失用、严重肢体功能障碍等)；有可能影响认知的全身性疾病或异常(如恶性肿瘤、精神疾病、自身免疫性疾病、物质依赖或中毒史、长期使用精神活性物质等)；体内有金属、电子或磁性植入物等不能行MRI检查者。 1.2 资料采集 1.2.1 一般资料

收集病史以及体格检查、神经系统体检、实验室检查结果。 1.2.2 认知评估

认知障碍采用MoCA进行评估，截断值采用Guo等^[6]对上海市神经内科记忆门诊调查结果划定认知损害的临界值：受教育时间5～8年者，21分；受教育时间9～12年，22分；受教育时间大于12年，23分。高于相应分组的患者认为无认知损害。以上任务均由两位具有心理测量师资格的神经内科医生以及1名精神医学专业研究生同时测评。 1.2.3 神经影像学评估

头颅血管狭窄主要采用头颅CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)检查。头颅MRA为3.0 T GE HDxt MR仪检测。头颅CTA采用东芝Aquillion One 320排容积CT机检查。根据头颅MRA或CTA结果，动脉血管狭窄程度测量方法参照华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄研究WASID(Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease)方法^[7]的标准测量：测量血管狭窄远端正常动脉、狭窄段、狭窄近端直径及狭窄血管的长度。狭窄处远端正常动脉狭窄率(%)=(1－狭窄处直径/狭窄远端正常直径)×100%。血管狭窄程度分为：狭窄率小于50%，轻度；50%～70%，中度；狭窄率70%～99%，重度；100%，闭塞^[8]。

高分辨率MRI对颅内血管管壁成像评估：全部评估选择3.0 T GE HDxt MR机，采用GE 8通道头部线圈，扫描范围包括颅底到胼胝体层面。具体步骤如下：首先对患者进行DWI评估，以评估缺血性病灶大小及梗死程度；然后对责任血管进行MRA检查,评估血管狭窄程度。根据3D-TOF MRA的结果对狭窄血管进行定位，对患者目标血管(即大脑中动脉M1段)由内至外依次采用12层(层厚2 mm，层间距0.5 mm)垂直于血管长轴评估血管壁。扫描序列包括：STIR、T₁WI、T₂WI及T₁WI+C，具体扫描参数见表 1。整个成像过程时间约为30～40 min。

表 1 (Table 1)

表 1 MRI各序列的扫描参数 Tab 1 Imaging parameters for multi-sequence 3.0 Tesla HR-MRI scan Sequence TE t/ms TR t/ms FOV d/mm NOS n ST l/mm 3D-TOF 3.4 29 100 SSLab 1.2 STIR 56.2 3 700 100 12 2 T2WI 49 2 883 100 12 2 T1WI 15.8 567 100 12 2 T1WI+C 15.8 567 100 12 2 TR: Repetition time; TE: Echo time; FOV: Field of view;3D-TOF: Three dimensional time of flight magnetic resonance angiography; STIR: Short time inversion recovery; T2WI: T2-weighted imaging; T1WI: T1-weighted imaging; C:Contrast-enhanced; NOS: Number of slices; ST: Slice thickness

表 1 MRI各序列的扫描参数 Tab 1 Imaging parameters for multi-sequence 3.0 Tesla HR-MRI scan

采用SPSS 18.0进行数据处理。计量资料采用x±s表示，两样本比较采用t检验，三样本比较用单因素方差分析；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ²检验。血管狭窄程度或数目与MoCA评分如符合正态分布，则应用直线相关分析，如不符合正态分布，则应用Spearman秩相关分析。检验水准(α)为0.05。 2 结 果 2.1 两组患者一般情况比较

根据前述VCI诊断标准和排除标准，共49例VCI患者纳入研究(VCI组)，其中男性33例，女性16例，年龄44～85岁，平均年龄(68.43±10.56)岁，教育程度(10.02±3.33)年。NVCI患者42例，其中女性17例，男性25例，年龄(63.90±10.56)岁，平均教育时间(10.51±3.39)年。两组在受教育程度、年龄、性别分布差异均无统计学意义。 2.2 两组患者的病因TOAST分型

VCI组患者TOAST分型如下：大动脉粥样硬化型24例(48.98%)，小血管闭塞型19例(38.78%)，心源性1例(2.04%)，其他原因2例(4.08%)，原因不明3例(6.12%)；NVCI相应分型分别为：22例(52.38%)、14例(33.33%)、0例(0%)、2例(4.76%)、4例(9.52%)。两组患者均多见大动脉粥样硬化型(LAA)，病因学分布差异无统计学意义。 2.3 VCI与NVCI患者脑血管评估结果

VCI患者检测发现血管狭窄患者37例，不同程度狭窄血管共101支，狭窄血管涉及到双侧锁骨下、颈总动脉、颈内动脉、大脑前、大脑中、大脑后动脉、椎动脉以及基底动脉等血管。按颅内外不同部位可知，颅内和颅外狭窄血管分别为76支和25支，分别占75.25%和24.75%。根据不同狭窄程度可知，轻、中、重和闭塞血管分别为59、26、8、8支，分别占58.42%、25.74%、7.92%、7.92%。前循环和后循环狭窄血管分别为56支和45支。单一血管病患者9例，占18.37%；多血管病变患者28例，占57.14%(表 2)。

NVCI组患者血管狭窄34例(80.95%)，涉及75支血管狭窄，颅内血管病变45支，占60%，其中大脑中动脉23支(30.67%)；单一血管病患者19例，占26.19%，多血管病变患者15例，占54.76%(表 3)。与NVCI组相比，VCI患者多发颅内动脉狭窄者更多见，且两组差异具有统计学意义(χ²=4.166，P<0.05)。

表 2 (Table 2)

表 2 VCI患者脑血管狭窄分布情况 Tab 2 Distribution of stenosis vessels in vascular cognitive impairment patients n Artery Degree of cerebrovascular stenosis Total Mild Moderate Severe Occlusion ACA 2 0 0 2 4       L 1 0 0 1 2       R 1 0 0 1 2 MCA 12 12 2 3 29       L 4 6 1 2 13       R 8 6 1 1 16 PCA 11 6 3 0 20       L 5 4 2 0 11       R 6 2 1 0 9 VA 11 3 1 1 16       L 4 3 1 1 9       R 7 0 0 0 7 BA 5 1 0 1 7 ICA 10 4 1 1 16       L 4 3 1 1 9       R 6 1 0 0 7 CA 6 0 1 0 7       L 3 0 0 0 3       R 3 0 1 0 4 SA 2 0 0 0 2       L 2 0 0 0 2       R 0 0 0 0 0 Total 59 26 8 8 VCI: Vascular cognitive impairment; ACA: Anterior cerebral artery; MCA: Middle cerebral artery; VA: Vertebral artery; BA: Basilar artery; ICA: Internal carotid artery; CA: Carotid artery; SA: Subclavian artery; L:Left;R:Right

表 2 VCI患者脑血管狭窄分布情况 Tab 2 Distribution of stenosis vessels in vascular cognitive impairment patients

表 3 (Table 3)

表 3 NVCI患者脑血管狭窄分布情况 Tab 3 Distribution of stenosis vessels in non-vascular cognitive impairment patients n Artery Degree of cerebrovascular stenosis Total Mild Moderate Severe Occlusion ACA 2 2 0 0 4       L 0 2 0 0 2       R 2 0 0 0 2 MCA 8 5 7 3 23       L 4 3 4 3 14       R 4 2 3 0 9 PCA 9 1 0 0 10       L 6 0 0 0 6       R 3 1 0 0 4 VA 1 3 0 0 4       L 1 3 0 0 4       R 0 0 0 0 0 BA 2 0 0 0 2 ICA 14 3 1 2 20       L 8 3 1 2 14       R 6 0 0 0 6 CA 4 7 0 0 11       L 2 3 0 0 5       R 2 4 0 0 6 SA 0 0 0 0 0       L 0 0 0 0 0       R 0 0 0 0 0 Total 40 22 8 5 75 NVCI: Non vascular cognitive impairment; ACA:Anterior cerebral artery; MCA:Middle cerebral artery; VA:Vertebral artery; BA:Basilar artery; ICA:Internal carotid artery; CA:Carotid artery; SA:Subclavian artery; L:Left; R:Right

表 3 NVCI患者脑血管狭窄分布情况 Tab 3 Distribution of stenosis vessels in non-vascular cognitive impairment patients

统计每例患者颅内血管狭窄数目，分别为0～6支，平均(1.51±1.67)支。因血管狭窄数目不符合正态分布，故采用Spearman秩相关(r=－0.283,P<0.05；图 1)。结果说明：VCI患者认知损害程度与颅内血管狭窄数目有关。

图 1 血管性认知障碍组认知损害(MoCA评分)与脑供血动脉狭窄数目的相关性分析 Fig 1 Correlation analysis of MoCA score of VCI patients with the number of stenosis cerebral vessels MoCA: Montreal cognitive assessment; VCI: Vascular cognitive impairment

VCI患者认知障碍与颅内动脉狭窄程度的相关性。根据血管狭窄程度对45例患者颅内血管进行分级，0：无狭窄；1：轻度狭窄；2：中度狭窄；3：重度狭窄；4：闭塞。相关分析显示，患者认知损害与VCI患者血管狭窄程度无统计学意义(r=－0.046,P>0.05)。

为进一步评估狭窄处斑块性质与稳定性，随机选择脑血管不同狭窄程度的患者进行了管壁成像检查，包括1例基底动脉管壁成像检查，4例大脑中动脉管壁成像检查。共完成7支大脑中动脉、2支椎动脉和1支基底动脉检测，其中轻度狭窄血管4支，中度狭窄血管2支，闭塞3支。在这9支狭窄的血管中，发现斑块6处，其中4处斑块存在T₁+C相强化，提示斑块不稳定，占狭窄血管斑块的66.67%。具体结果如表 4。

表 4 (Table 4)

表 4 颅内血管管壁成像结果 Tab 4 Intracranial vascular wall imaging results at 3.0 T high-resolution magnetic resonance imaging Patient No. Sex/age(year) Offend-ingartery Stenosis degree /location Plaque distribution Character of plaque T2WI STIR T1WI T1WI+C 1 M/56 L-MCA Occlusion/MCA1 Proximal MCA1 Long plaques Mixed and middling signal Mixed and middling signal Middling signal Enhancement 1 M/56 R-MCA Mild/MCA1 Inferior wall of proximal MCA1 Arc plaques Mixed and heterogeneous 2 M/74 R-MCA Occlusion/MCA2 (-) 3 F/66 L-MCA Mild/Proximal MCA2 (-) Enhanced R-MCA Mild/MCA2 (-) Slightly enhanced 4 M/44 L-MCA Moderate/MCA1 The lower branches of MCA2 Arc plaques Higher signal R-MCA Moderate/MCA1 MCA1 Heterogeneous plaques Mixed and slightly higher signal Slightly higher signal Middling signal Obviously enhanced 5 M/73 L-VA Occlusion/intracalvarium Terminal intracalvarium Columnar Higher signal Higher signal Slightly higher signal Heterogeneous density and obvious enhancement surface BA Mild/the junction of R-VA The junction of R-VA Shallow plaque Slightly higher signal Middling signal Slightly higher surface STIR: Short time inversion recovery; T2WI: T2-weighted imaging; T1WI: T1-weighted imaging; C: Contrast-enhanced; M: Male; F: Female; MCA: Middle cerebral artery; VA: Vertebral artery; BA: Basilar artery; L: Left; R: Right

表 4 颅内血管管壁成像结果 Tab 4 Intracranial vascular wall imaging results at 3.0 T high-resolution magnetic resonance imaging

VCI是一组存在不同程度认知功能损害的临床综合征，皮质梗死以相应的脑区功能受损引起的认知缺损为主要表现，皮质下梗死和脑白质变性以额叶-皮质下环路损害为主要特征，主要损害患者的执行功能，表现为抽象思维、概念形成和转换、信息处理速度等认知领域的损害，为最常见的VCI类型^{[9, 10]}。

在VCI的发病机制方面，国外有研究认为颅内小血管病变为VCI最主要的发病机制，约为50%，而大血管病变约占21.4%^[11]。在本研究中，VCI患者TOAST分型中大动脉粥样硬化型占48.98%，为最主要的病因分型。关于脑供血大动脉粥样硬化，不同人种具有不同的好发部位，白种人常见颅外颈总动脉段(33%)^[12]，而Wang等^[13]最近报道，华人最常见的脑供血动脉硬化为颅内大动脉(46.6%)，因此，与欧美白色人种不同，中国等亚洲人群主要的卒中亚型是颅内动脉狭窄^[14]。近年来，韩国的一项研究表明，颅内大动脉硬化是导致脑白质变性的最重要的因素^[15]。 2014年Park等^[16]对679例韩国卒中患者的研究发现，颅内动脉硬化是韩国卒中患者白质变性进展的独立危险因素。造成东西方VCI病因不同的原因也可能与入组筛选方式、有无颅内血管检测评估等有关。一些相关研究如SPS3等往往采用腔隙性脑梗死的标准，将患者神经影像学入组标准定义为磁共振卒中病灶直径小于2 cm作为入选标准，这样一方面VCI研究结果会产生选择偏倚，造成小血管闭塞型所占VCI比例被夸大；另一方面缺少血管狭窄程度和斑块评估，一部分患者病灶小于2 cm，但并非是小动脉闭塞引起，也可能是大动脉斑块延展导致^{[17, 18, 19]}。

在我们的研究中，VCI患者半数以上具有颅内动脉狭窄的影像学表现，其中，大脑中动脉系统病变是最主要的血管病变类型。经过抽样行管壁成像检测，发现大脑中动脉斑块以不稳定斑块为主。因此，颅内大血管(如MCA)斑块延展或动脉到动脉栓塞引起的小动脉闭塞可能是VCI真正多见的病因。小血管事件可能只是继发于颅内大动脉狭窄的一个现象。

本研究提示，造成大动脉粥样硬化的危险因素在国人仍然是VCI的重要原因，而颅内大动脉斑块稳定性可能是VCI发生和发展的重要环节。因此，早期干预颅内大动脉狭窄，并研究颅内大动脉斑块的特征及利于斑块稳定性的治疗，对国人VCI的防治非常重要。下一步我们将通过脑灌注与大样本的管壁成像检测，来阐明大动脉硬化对VCI的影响。