代谢综合征是以胰岛素抵抗为标志的代谢异常症候群，包括中心性肥胖、血脂异常、血压升高、高血糖等。过多的热量摄入和久坐的生活方式相结合使得肥胖及代谢综合征成为一种全球性流行病^[1]。胰岛素抵抗和代谢综合征的组成成分密切相关且在上述成分起病过程中发挥重要的作用，但是其他因素也能促使代谢综合征的发病。因此发现及识别这些关键风险因素对代谢综合征的早期诊断及干预非常重要。HER-2是由原癌基因c-erbB-2编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体样蛋白。已证实ErbB2/Her-2膜表面的过度表达在肿瘤发生、肿瘤转化中起重要作用^[2]。研究发现血清HER-2水平和胰岛素抵抗及空腹三酰甘油水平显著相关^[3]，且个体体质量减轻后其血清HER-2水平也显著降低^[3]。先前的研究已证实胰岛素抵抗是代谢综合征的主要病因，提示HER-2可能和代谢综合征的发病相关，但目前尚未见报道。本研究旨在探讨中老年人群血清HER-2水平和代谢综合征发病间的关系。 1 资料和方法 1.1 资料来源

2010年，我们在上海市崇明地区进行一项慢性代谢性疾病流行病学调查。采用两阶段分层抽样的方法抽取崇明城桥社区中老年人群(40~70岁)进行慢性代谢性疾病筛查，共抽取687名中老年人，其中男性309例，女性378例。 1.2 基本参数的获取

根据静态人体测量学标准进行人体参数测量(包括性别、年龄、身高、体质量、腰围、臀围、收缩压、舒张压)。病史、吸烟以及饮酒史等详细信息由受过培训的医师通过标准问卷获得。体质指数(body mass index,BMI)采用体质量/身高²(kg/m²)公式计算。所有参与者口服75 g无水葡萄糖，进行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。 1.3 血清HER-2及其他指标检测

所有受检者均于空腹过夜8 h后清晨采集肘静脉血4 mL，置于采血管内，1 000×g离心10 min，取上清液，置于-20℃冰冻离心后将血清置于-80℃冷冻保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法测定所有受检者血清HER-2水平(Oncogene Science,Bayer Diagnostics)。空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)、血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、血肌酐、血尿酸采用自动生化分析仪(Beckman CX-7 生化自动分析仪，Brea，CA，USA)检测。血清胰岛素水平采用放免法测定[生工生物工程(上海)股份有限公司]。采用HOMA稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。 1.4 统计学处理

血清HER-2水平检测以本次研究的人群为基础。正态分布数据采用 ±s 表示，偏态分布数据采用中位数(四分位数间距)表示。计数资料采用频率或百分位数表达。不同血清HER-2四分位数水平间计量资料比较采用协方差分析，计数资料比较采用多元logistic回归分析。血清HER-2水平与代谢特征间的相关系数采用偏相关分析(Spearman相关)。不同代谢综合征组分数间血清HER-2比较采用线性水平回归模型。采用多元logistic回归模型评估不同血清HER-2水平四分位数间代谢综合征的发生风险。回归模型中潜在的校正因素包括年龄、性别、吸烟、饮酒、糖尿病家族史、HOMA-IR以及BMI。所有统计分析采用SPSS 13.0软件包完成。检验水准(α)为0.05。 2 结 果 2.1 血清HER-2水平与基线临床及生化特征的关系

如表 1所示，当依据血清HER-2四分位水平分析时，较高四分位水平的血清HER-2组拥有较高的BMI、腰围、收缩压及舒张压、FPG、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C水平(P<0.05)以及较低的HDL-C水平(P<0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 不同血清HER-2四分位水平患者临床特征比较 Tab 1 Characteristics of participants with different quartiles of HER-2 levels Index Quartile 1(n=171) Quartile 2(n=172) Quartile 3(n=172) Quartile 4(n=172) P value HER-2 ρB/(ng·mL－1) 7.12±1.52 9.93±2.01 12.65±2.64 14.42±3.02 <0.001 MS n(%) 88(51.46) 97(56.40) 106(61.63) 141(81.98) <0.001 Age (year),±s 56.25±8.17 56.11±7.36 55.69±8.09 56.02±7.98 0.32 BMI (kg·m－2) 24.71±3.29 24.79±3.62 24.88±3.87 25.06±3.55 0.023 SBP p/mmHg 133.42±19.49 134.27±19.08 135.78±19.69 136.33±19.44 0.003 DBPp/mmHg 81.91±10.82 82.19±10.55 82.69±10.38 83.12±10.26 <0.001 WC l/cm 84.72±10.33 85.16±10.89 86.25±10.88 86.87±11.23 0.008 FPG cB/ (mmol·L-1) 6.34±1.43 6.48±1.87 6.51±3.62 6.56±1.89 0.003 P2h PG cB/ (mmol·L-1) 8.48±3.82 9.04±4.04 9.11±4.28 9.28±4.21 0.016 HbA1C (%) 5.71±0.82 5.83±1.45 5.88±1.26 5.88±1.38 0.002 HOMA-IR 2.08±2.11 2.24±1.89 2.26±2.25 2.48±4.02 0.011 TG cB/(mmol·L-1) 1.72±1.31 1.76±1.46 1.81±1.45 1.85±1.34 0.029 TC cB/(mmol·L-1) 4.93±0.91 4.96±0.98 4.98±0.88 5.05±0.92 0.031 HDL-C cB/(mmol·L-1) 1.33±0.31 1.32±0.29 1.31±0.30 1.29±0.31 0.032 LDL-C cB/(mmol·L-1) 2.68±0.67 2.72±0.71 2.79±0.75 2.84±0.72 0.009 BMI： Body mass index; FPG： Fasting plasma glucose； HbA1C： Glycosylated hemoglobin； HOMA-IR： Homeostasis model assessment-insulin resistance index； HDL-C： High-density lipoprotein cholesterol； LDL-C： Low-density lipoprotein cholesterol. 1 mmHg=0.133 kPa

表 1 不同血清HER-2四分位水平患者临床特征比较 Tab 1 Characteristics of participants with different quartiles of HER-2 levels

采用ELISA方法测定血清HER-2水平，结果发现在校正相关影响因素后，代谢综合征(+)组(n=370)血清HER-2水平高于对照组(n=317)[(12.4±2.3) ng/mL vs (8.2±1.6) ng/mL，P<0.001]。随着代谢综合征组分累加，血清HER-2水平增加(P<0.001)。校正其他风险因素后，多元logistic回归分析显示第4四分位数血清HER-2值组其代谢综合征发生风险较第1四分位数组增加，其OR值为1.35(95% CI: 1.14~2.31，P<0.001;表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 不同血清HER-2四分位水平患者发生代谢综合征的相对危险度 Tab 1 Odds ratio (95% CI) for metabolic syndrome of each quartiles of HER-2 Model Serum HER-2 level P value Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 1 1 1.22(0.96-1.59) 1.43(1.11-1.85) 1.79(1.38-2.58) <0.001 2 1 1.18(0.89-1.52) 1.37(1.09-1.76) 1.57(1.26-2.44) <0.001 3 1 1.12(1.05-1.39) 1.28(1.03-1.54) 1.35(1.14-2.31) <0.001 Model 1 was adjusted for age and sex; model 2 was further adjusted for BMI,smoking,regular-exercise,drinking and family history of diabetes; and model 3 was futher adjusted for HbA1C and HOMA-IR. BMI： Body mass index; HbA1C： Glycosylated hemoglobin； HOMA-IR： Homeostasis model assessment-insulin resistance index

表 2 不同血清HER-2四分位水平患者发生代谢综合征的相对危险度 Tab 2 Odds ratio (95% CI) for metabolic syndrome of each quartiles of HER-2

流行病学数据提示糖尿病患者容易发生乳腺癌^[4]、直肠癌^[5]、子宫内膜癌^[6]、肝癌^[7]和胰腺癌^[8]等。最近的一项荟萃分析表明，患糖尿病的女性其患乳腺癌的风险要比非糖尿病女性增加20%^[9]。2型糖尿病和乳腺癌风险之间的关系的潜在机制可能与循环中的胰岛素和胰岛素样生长因子浓度的改变有关。众所周知，长时期胰岛素抵抗和胰岛素分泌增加是2型糖尿病患者起病前后的典型特点。胰岛素已被证明可促进乳腺组织的有丝分裂^[10]，且胰岛素受体在乳腺癌细胞高表达^[11]。

近来多个研究证实血循环中胰岛素或C肽水平和乳腺癌的风险相关^[12]，但目前缺乏大规模流行病学数据证实这种关联性。升高的胰岛素水平可能通过增加IGF-1生物活性来刺激肿瘤的生长^[13]。研究发现血循环中IGF-1水平能预测绝经前妇女乳腺癌的发生风险^[14]。

HER-2是由原癌基因c-erbB-2编码的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体样蛋白。全长HER-2蛋白由3个部分构成： 胞外段配体结合域、跨膜疏水部分以及细胞内段具酪氨酸激酶活性域。全长HER-2可经蛋白水解从细胞表面释放,形成游离的HER-2 /neu蛋白也称可溶性HER-2/neu，同时，产生一个包含激酶域且具有增强信号活性的胞内HER-2片段。先前的一系列研究已证实ErbB2/Her-2膜表面的过度表达在肿瘤发生、肿瘤转化中起重要作用。体外研究发现二甲双胍能下调HER-2的表达^[15]。最近在人群中的研究发现血清HER-2水平和胰岛素抵抗显著相关^[3]。因此我们设想HER-2可能与代谢综合征相关。我们的研究发现在校正相关影响因素后，代谢综合征组血清HER-2水平高于对照组(P<0.001)，且随着代谢综合征风险组分累加，血清HER-2水平增加(P<0.001)。在校正其他风险因素后，多元logistic回归分析显示第4四分位数血清HER-2值组其代谢综合征发生风险较第1四分位数组显著增加(P<0.001)。提示在中老年人群中血清HER-2水平与代谢综合征发病风险相关，且这种关联性独立于其他代谢综合征的风险因素。

总之，我们的横断面研究提示在中老年人群中血清HER-2水平是代谢综合征的独立风险因素。虽然需要前瞻性研究来进一步验证该结论，但我们的研究结果为HER-2在代谢综合征的发病机制中的潜在作用提出了新见解。