2003年Ann Intern Med杂志^[1]发布了对于 孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules,SPN)全面而又成本效益比较高的分析策略，此策略分层分析的第一步即建议用1997年Mayo等^[2]发表的多因素分析数学模型来评估SPN的良恶性风险。2013年chest杂志上发表的第3版美国胸科医师学会关于肺癌的诊断和管理循证临床实践指南；在指南中同样建议对于>8 mm难以定性的结节要根据医生经验定性和用验证过的模型来定量计算恶性概率^[3]。中国抗癌协会肺癌专业委员会于2009年形成了对于孤立性肺结节的共识和对孤立性肺结节的处理，共识中指出一旦发现肺部有孤立性结节，应采用验证的方法进行良恶性的判别，而通过Mayo模型计算恶性概率则是方法之一^[4]。Mayo模型在1999年被证实，在SPN良恶性判断上与临床医生相比的并无统计学的差异，甚至对低度恶性组更加客观^[5]。2005年，在一组由106例荷兰病人组成的回顾性队列研究中，却显示此模型可能低估了SPN的恶性概率，尤其在低度恶性组^[6]。2014年Shinohara等^[7]用241例患者的资料代入Mayo模型，结果显示ROC曲线的线下面积，仅为0.67。此外，Mayo模型的建立同样是在非亚裔的北美人群中进行的，且尚有12%的病例无明确病理，而是通过随访2年来判断良恶性，可能仅适用于实性结节^[3]。

本研究通过收集手术切除且明确病理的SPN资料共252例，建立并验证SPN良恶性判别模型。 1 资料和方法 1.1 资料收集与整理

收集了2011年1月至2014年11月在第二军医大学长海医院胸外科手术切除并明确病理的252例患者的临床及影像学资料，具体包括：患者的性别，年龄，症状(包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、气促、发热、体质量有无减轻等)，吸烟史，肺部基础疾病史，既往肿瘤史，肿瘤家族史，结节部位，结节最大直径，结节的边界是否清楚、结节的边缘是否光滑、毛刺、分叶深浅，棘突征、胸膜牵拉征、有无钙化、血管集束征、透亮影有无。

所有患者中，男性135例、女性117例，年龄 (56.14±11.54)岁，有临床症状者75例，无症状者177例；有吸烟史者80例，无吸烟史者172例；有肺部基础疾病者7例,无肺部基础疾病者245例；既往有肿瘤病史者24例,无肿瘤病史者228例；有肿瘤家族史者11例,无肿瘤家族史者241例；影像学表现，结节最大径4～30 mm，平均值为(17.00±6.61) mm；结节位置在左上叶63例，左下叶35例，右上叶77例，右中叶23例，右下叶54例；结节的边界清楚者184例，边变界不清楚者68例；结节的边缘光滑者27例，边缘不光滑者225例，结节有毛刺者136例或无毛刺者116例，结节有分叶者128例，无分叶者124例，结节有棘突者147例，无棘突者105例；有胸膜牵拉征者155例，无胸膜牵拉征者97例；有血管集束征者202例，无血管集束征者50例；有钙化者15例，无钙化者237例；有透亮影者145例，无透亮影者106例。

从以上252例资料中，选出83例作为模型验证组(B组)，剩余169例作为模型建立组(A组)。同时将B组数据中不符合其他3个模型病例条件的6例，剩下的77例作为验证组(C组)。 1.2 统计学处理

主要采用SPSS 21.0软件进行统计分析。 A组资料整理后，单素分析SPN良恶性概率相关因素:计量资料间的比较，符合正态分布者采用独立样本t检验，不符合正态分布者采用秩和检验；计数分类资料间比较主要采用卡方检验，若计数分类资料四格表中存在某一格理论频数T<5，则用Fisher精确检验。多因素Logistic回归采用后退法筛选与SPN良恶性概率相关的资料，筛选出的变量用来建立Logistic回归模型；并根据模型选择合适的截点值T。

B组资料整理后代入A组建立的模型方程，用Excel计算预测概率值，根据预测概率值用MedCalc软件绘制对应的ROC曲线； 并根据A组得到的截点值T计算对应的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、阳性预测值、阴性预测值。C组资料整理后分别带入A组资料建立的模型、李运模型、Mayo模型、VA模型，用Excel计算预测概率值，根据预测概率值用MedCalc软件绘制4个模型各自对应的ROC曲线，并用Z检验比较4个模型的ROC曲线面积的差异有无统计学意义。检验水准(α)为0.05。 2 结 果 2.1 病理结果

长海医院收集的数据中：良性83例占32.9％，包括结核瘤23例、硬化性血管瘤11例、错构瘤11例、机化性肺炎9例、非典型增生6例、纤维瘤及纤维组织增生4例、真菌感染4例、炎性病变4例、炎性假瘤2例、支气管源性囊肿2例、血管畸形2例、良性病变2例、间质性肺炎1例、支扩1例、放疗后坏死结节1例；恶性169例占67.1%，包括腺癌131例、鳞癌15例、转移瘤13例、支气管肺泡癌5例、小细胞癌3例、类癌1例、涎腺型癌1例。 2.2 单因素及多因素分析结果

单因素分析示(表 1)，年龄、既往肿瘤史、肿瘤最大直径、边缘光滑、毛刺、分叶、血管集束征、钙化、透亮影(表 1)在良恶性结节中差异有统计学意义。患者的性别，症状(包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷，气促，发热，体质量有无减轻等)，吸烟史，肺部基础疾病史，肿瘤家族史，肿瘤部位，结节的最大直径、结节的边界清楚、边缘光滑、结节是否有毛刺、分叶、棘突征、胸膜牵拉征在良恶性SPN中差异均无统计学意义。

表 1(Table 1)

表 1 单因素分析结果 Tab 1 Single-factor analysis Factor Benign Malignant P value Gendern(%)     Male 27(29.3) 65(70.7) 0.137     Female 31(40.3) 46(59.7) Age (year) x±s 51.21±10.65 59.66±9.30 <0.001 Symptomn(%)     Yes 17(34.0) 33(66.0) 0.955     No 41(34.5) 78(65.5) Smoking historyn     Yes 13 38 0.112     No 45 73 History of lung diseasesn     Yes 2 4 1.0     No 56 107 History of tumorn     Yes 2 16 0.034     No 56 95 Family history of cancern     Yes 3 6 1.0     No 55 105 Location of lesionn     Left side 25 47 0.924     Right side 33 64     Upper lobe 31 62 0.765     None upper lobe 27 49 Maximum diameter d/mm,x±s 18.5±6.4 14.4±6.4 <0.001 Clear bordern     Yes 22 28 0.110     No 36 83 Smooth bordern     Yes 15 6 <0.001     No 43 105 Spiculationn     Yes 20 65 0.003     No 38 46 Lobulationn     Yes 21 70 0.001     No 37 41 Spinous protuberant signn     Yes 27 66 0.109     No 31 45 Pleural indentationn     Yes 32 73 0.178     No 26 38 Calcificationn     Yes 9 2 0.001     No 49 109 Vessel convergence signn     Yes 41 94 0.031     No 17 17 Lucency shadown     Yes 24 74 0.002     No 34 37

表 1 单因素分析结果 Tab 1 Single-factor analysis

多因素回归分析示(表 2)，年龄、既往肿瘤史、结节直径、钙化、透亮影在良恶性SPN中差异有统计学意义，均是SPN良恶性的独立相关因子。

表 2(Table 2)

表 2 Logistic回归分析结果 Tab 2 Logistic regression analysis Factor Regression coefficient P OR (95% CI) Age 0.084 <0.001 1.087(1.042-1.134) History of tumor 2.1 0.02 8.164(1.384-48.154) Maximum diameter 0.111 <0.001 1.117(1.050-1.118) Calcification -2.751 0.013 0.064(0.007-0.559) Lucency shadow 1.178 0.04 3.249(1.454-7.261)

表 2 Logistic回归分析结果 Tab 2 Logistic regression analysis

我们建立的SPN良恶性预测模型 p=e^x/(1+e^x) ，其中x=-6.525+(0.084×年龄)+(2.1×肿瘤史)+(0.111×结节最大直径)-(2.751×结节钙化)+(1.178×结节透亮影)，e为自然对数，年龄单位为年，最大直径单位为毫米，既往肿瘤史、钙化、透亮影均以1代表有、以0代表无。A组数据代入公式计算良恶性概率，根据约登指数最大得出最佳截点值T=0.578。

李运模型为x=-4.496+(0.07×年龄)+(0.676×直径)+(0.736×毛刺)+(1.267×肿瘤家族史)-(1.615×钙化)-(1.408×边界)。

Mayo模型为x=-6.8272+(0.0391×年龄)+(0.7917×吸烟史)+(1.3388×恶性肿瘤史)+(0.1274×直径)+(1.0407×毛刺)+(0.7838×上叶)。

VA模型为x=-8.404+(2.061×吸烟史)+ [0.779×年龄(10岁)]+(0.112×直径)-[0.567× 戒烟时间(10年)]。 2.4 模型的验证

将B组资料代入以上数学模型计算所有患者的预测概率，根据截点值T=0.578判断良恶性，并绘制相应的ROC曲线，如图 1。B组ROC为0.905±0.036，灵敏性为79.3%、特异性为84.0%、阳性似然比为4.957、阴性似然比为0.246、阳性预测值为0.920、阴性预测值0.636。

图 1 本文模型ROC曲线(B组) Fig 1 ROC curve for this model (group B)

将C组资料分别代入本文模型、李运模型^[8]、Mayo模型^[2]和VA模型^[9]，绘制ROC曲线，四个模型对应ROC曲线见图 2。通过Z检验，本文模型和其他三个模型的ROC曲线的线下面积差异具有统计学意义(P<0.05)，见表 3。

图 2 四个模型对应ROC曲线(C组) Fig 2 Corresponding ROC curve for the four models (group C)

表 3(Table 3)

表 3 四个模型ROC面积差异统计学意义 Tab 3 Statistical significance of the AUC differences for the four models Model Difference between AUC SE Z statistic P 95% CI Lower Upper Our vs Li Yun 0.076 5 0.035 2 2.172 0.029 9 0.007 5 0.146 Our vs Mayo 0.089 2 0.042 9 2.081 0.037 4 0.005 2 0.173 Our vs VA 0.113 0 0.047 7 2.364 0.018 1 0.019 2 0.206 Li Yun vs Mayo 0.012 7 0.052 4 0.242 0.808 8 -0.090 1 0.115 Li Yun vs VA 0.036 2 0.063 9 0.566 0.571 5 -0.089 1 0.161 Mayo vs VA 0.023 5 0.038 6 0.608 0.543 0 -0.052 1 0.099 1 AUC: Area under ROC curve; ROC: Receiver operating characteristic

表 3 四个模型ROC面积差异统计学意义 Tab 3 Statistical significance of the AUC differences for the four models

SPN是指单个被肺组织完全包绕的，直径小于3 cm的类圆形结节，且不伴有肺不张、肺门增大或者胸腔积液等其他异常表现。SPN病因多种多样，可能为恶性疾病如支气管肺癌、类癌、淋巴瘤及其他肿瘤的单个肺转移，也可能为一系列良性病变如非特异性肉芽肿、特异性肉芽肿感染、错构瘤等^[9]。

随着经济的改善、人民健康意识的提高、各种筛查手段(DR、LDCT)以及高分辨率螺旋CT的应用，SPN的检出率越来越高^{[10, 11]}。

2007年新英格兰杂志公布的数据显示：在所有在胸部X线检查中，SPN的检出率为0.09%~0.2%，每年发现的SPN数量为150 000，SPN的恶性概率为10%~70%^[12]。对8个大型肺癌筛查研究回顾性分析发现，SPNs的CT检出率为8%～51%，其中恶性占1.1％～12％^[13]。故当患者胸部CT检查提示存在SPN时，如何对其进行良恶性判断是诊断和后续治疗的关键。

尽管国内外很多SPN管理策略均建议使用1997年建立的Mayo模型来作为初步评估良恶性分层的工具，但此概率计算工具的建立和外部验证研究的对象均非亚裔人群、并且12%病理类型不确定、排除了5年前有肿瘤史的所有患者、近20年来SPNs病理类型的转变、肺癌发病率地域性不同及逐年升高等因素均为此模型应用于国内人群的瓶颈^[14]。

本模型建立及验证共252例患者，均为中国人群。B组83例资料验证所得ROC曲线下面积为0.905±0.036，表明本文模型对于长海病例数据具有较好的预测效果。本研究将77例同时符合本文、李运、Mayo、VA这4个模型的患者资料代入相应的模型公式，绘制ROC曲线，得出的AUC分别是本文模型0.893±0.040，李运模型0.817±0.056，Mayo模型0.804±0.050，VA模型0.780±0.057。四个模型比较结果表明，基于本文模型对于长海医院数据表现更好，而且差异具有统计学意义(P<0.05)。对于本文C组77例数据的验证，李运、Mayo、VA三大模型的ROC曲线相比较，虽然李运模型的AUC参数更佳，但是三者之间的差异并无统计学意义，这与李运应用其自身数据验证以上三大模型所得ROC曲线差异有统计学意义不一样^[15]，说明针对国人病例数据，国内模型可能较国外模型良恶性判别效果更好，但通用性还有待考证。

本模型针对SPN良恶性判别最后筛选出的5个因素为年龄、肿瘤史、结节的最大直径、钙化、透亮影。

年龄、结节的最大直径在国内外各个模型中基本均为独立影响因子^{[2, 16]}。李运模型年龄OR值为1.073^[8]，Mayo模型年龄OR值为1.011，VA模型每增加10岁的OR值为2.200，本模型为1.087与李运模型相近。李运模型最大直径单位是厘米，对应的OR值为1.966^[8]；本模型最大直径对应的OR值为1.117，与Mayo模型较为相近，后者为1.131，VA模型OR值为1.1，后三个模型最大直径的单位均为毫米。肿瘤史为包含5年内、5年外肿瘤史，包含胸外及胸内肿瘤，消除了VA模型无5年外肿瘤史资料的缺陷，同时也解决了Mayo模型及李运模型排除5年内及胸内肿瘤史的非普适性的缺点。钙化OR值本模型为0.064，李运模型为0.199。透亮影为首次出现在SPN良恶性预测模型中，其OR值为3.249。肺部透亮影包括支气管充气征、空泡征、空洞征，为判断肺部阴影良恶性的影像学征象^{[17, 18]}。空泡征在恶性结节中较常见，空洞在良恶性结节中均可出现^{[19, 20, 21]}。既往认为出现在炎性结节中的支气管充气征，也有很多研究表明腺癌、肺泡癌中更为常见^{[17, 22, 23]}。程瑞新等^[24]将肺部透亮影分类为点状透亮影、多点状透亮影、条线状透亮影、空洞形透亮影及不规则透亮，并显示肺结节内点状、多点状透亮影在良、恶性结节中出现率有显著差异。本研究将透亮影作为一整体该选项进行分析，意外发现其为SPN良恶性独立相关因子。肺部透亮影作为一个良恶性独立相关因子为首次提出，其临床应用虽仍需进一步验证，但对于判断SPN良恶性有一定的参考价值。