肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是儿童最常见的肝脏恶性肿瘤之一，约占儿童肝脏肿瘤的80%^[1]。目前，肝母细胞瘤的发病率已从1.2/百万人上升至1.5/百万人，其90％发生于3岁以内，性别上以男性较多见，偶可见于成人^{[2, 3]}。HB在所有儿童肿瘤中所占的比例较小，仅占1%^[4]。既往肝母细胞瘤的治疗方式为手术肿块切除治疗，随着多学科治疗模式的发展，新辅助化疗联合延期手术治疗极大地提高了HB的长期生存率。本文回顾目前HB的危险度分组标准、治疗近况及β-catenin作为其预后指标对生存率的影响。 1 HB病因及临床诊断 1.1 病因学研究

HB发病原因尚不明确，目前认为HB的发病因素包括:(1)与Beckwith-Wiedemann综合征的发生有关;(2)与母体在怀孕期间发生过高血压^[5]、羊水过多、先兆子痫等症状有关;(3)母体在怀孕期间有吸烟史和孕早期肥胖可增加儿童HB的发生概率^[5];(4)胎儿出生时极低体质量(＜1 500 g)及早产儿亦可增加HB的发病概率^[6]。 1.2 临床诊断

肝母细胞瘤的诊断包括病理诊断和临床诊断。前者通过B超定位下细针穿刺或手术肿瘤切除取得肿瘤病理组织，HB的最新病理分型分为上皮型和混合型^[7]，其中上皮型包括：胎儿型、胚胎型、上皮混合型、小细胞未分化型、粗大小梁型、胆管母细胞型，而混合型分为伴有畸胎瘤成分型和不伴有畸胎瘤成分型。病理类型中，单纯胎儿型患儿预后较好，5年总体生存率可达100%，且该类患儿在完全手术后无需进行化疗^[8]，而小细胞未分化型患儿预后较差，是影响HB预后高危因素^[9]。

对于活检或手术风险较大、暂时无法取得病理组织的患儿，则可结合临床表现、血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平及影像学特征进行临床诊断。HB的临床表现多为无症状性腹部肿块，偶可伴有发热、体质量下降、厌食及阻塞性黄疸等。在实验室检查中，AFP是目前监测患儿治疗反应和肿瘤复发或转移的重要生物学指标。90%以上的HB患儿都存在AFP升高，但当AFP＜100 ng/mL 时提示预后较差^[10]。影像学检查包括超声、CT、PET-CT等。腹部超声是疑似肝脏肿瘤的主要诊断方法，超声不仅可以观察到肿瘤的形态，同时也可明确肿瘤与周围血管间的关系。而CT是评估原始肿瘤大小、有无肺部转移及周围淋巴结状态的最佳方法。PET-CT是以CT为基础联合正电子发射核素(positron emission tomography，PET)的一种检查方法，可有效评估肝母细胞瘤的肿瘤生长情况及早期肺部转移灶^[11]，但大样本数据仍较少，需进一步研究。 2 危险度分组标准

目前对于肝母细胞瘤治疗的4大国际协作组包括：美国儿童肿瘤协作组(Children’s Oncology Group，COG)、欧洲国际儿童肝脏肿瘤协作组(International Childhood Liver Tumors Strategy Group，SIOPEL)、日本儿童肝脏肿瘤协作组(Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor，JPLT)和德国肝脏肿瘤研究组(German Liver Tumor Study)等。上述各个协作组根据患儿的病理分型、PRETEXT分期、血清AFP水平等因素进行危险度分组，以期对于不同危险度的患儿进行相应强度的治疗，从而提高长期生存率和降低化疗药物不良反应。

所有协作组的危险度分组标准以PRETEXT分期为基础，该分期最初由SIOPEL协作组提出，分期标准以将肝脏划分成4个部分为基础^[1]，在影像学上评价连续未被肿瘤累及的肝段数目以决定分期，适用于所有HB患儿，亦被多个国际研究协作组采纳。在我国，根据中国抗癌协会儿童肿瘤组所起草的肝母细胞瘤武汉方案，在治疗初期亦采纳PRETEXT分期评估肿瘤大小。在危险度分组标准中，SIOPEL协作组在PRETEXT分期的基础上，结合患者的AFP水平进行危险度分组。分组标准如下：标危组即指PRETEXT Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ，且血AFP＞100 ng/mL；高危组即指PRETEXT Ⅳ期,或PRETEXT Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期同时伴有P(门静脉浸润)、V(肝静脉和腔静脉浸润)、E(肝内转移)、H(肿瘤破裂)、M(远处转移)、N(淋巴结转移)，和(或)血清AFP＜100 ng/mL。

与之不同，COG协作组在PRETEXT分期的基础上，结合患儿的病理分型及血清AFP水平，将所有患儿分为极低危组(PRETEXT分期为Ⅰ或Ⅱ期的单纯胎儿型患儿及可手术切除的患儿)、低危组(PRETEXT分期为Ⅰ或Ⅱ期的其他病理类型患儿及可手术切除的患儿)、中危组(PRETEXT分期为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期的任何病理类型及手术不能切除的患儿)及高危组(任何有转移病灶的患儿或血清AFP水平低于100 ng/mL的患儿)。 3 治 疗

20世纪70年代，手术切除是治疗HB的主要手段，但因起病隐匿，60%以上的患儿在确诊时已经无法完整切除瘤体^[12]。随着新辅助化疗的应用，HB患儿生存率有了明显提高，由于90%的HB对化疗有效，故在治疗上不建议早期手术治疗，而是术前进行新辅助化疗，以缩小肿瘤，并能在一定程度抑制隐匿性转移灶^[13]。20世纪80年代早期，儿童肿瘤研究组(Children’s Caner Study Group,CCSG)数据显示，新辅助化疗极大降低了肿瘤复发率，且肿瘤体积在化疗后亦明显缩小^{[14, 15]}。延期手术联合新辅助化疗可提高患儿生存率^[16]，目前推荐在4~6个新辅助化疗疗程后行延期手术治疗。

新辅助化疗经典方案均以顺铂为基础，能明显提高HB患儿生存率。美国研究组报道顺铂、长春新碱联合5-氟尿嘧啶(C5V方案)化疗可以使低危组患儿无病生存率达到90%^[17]。而对于高危患儿，多柔比星在化疗中起到了极大的作用^[18]。目前COG对中危组患儿在C5V方案的基础上加用多柔比星(C5VD方案)，对高危组采用C5VD方案的同时在治疗前窗口期加入伊立替康，因有报道后者在难治性或复发HB中有一定的治疗效果^[19]。SIOPEL以顺铂联合多柔比星方案(PLADO方案)为基础，在实验初期就提高了患儿的5年生存率和无病生存率(分别为75%和66%)，且对于早期转移及晚期患儿生存率亦有明显提高(5年无病生存率57%)。目前SIOPEL对于标危患儿予以单一顺铂进行治疗^[20]，而对于高危患儿仍予以顺铂联合多柔比星治疗，同时提高了顺铂术前的治疗周期，以提高高危组患儿的化疗反应^[18]。

对于初期及新辅助化疗后肿瘤仍难以切除的患儿，肝脏移植是最主要的选择方式。目前，COG、SIOPEL已将肝脏移植列入肝母细胞瘤治疗指南中^[21]。参照指南，多灶性肝母细胞瘤并累及全肝叶(PRETEXT Ⅳ期)患儿，或肿瘤累及门静脉建议予以肝脏移植。目前对晚期肝母细胞瘤患儿肝脏移植和传统手术肿瘤切除治疗的对照研究仍缺乏。而对于有肺部转移的肝母细胞瘤患儿，是否进行肝脏移植仍存在争议。通过新辅助化疗可使肺部结节缩小或消失，但其复发率远高于预期值。因此，对于具有肺部转移的肝母细胞瘤，是否需要肝脏移植仍有待深入研究。

随着分子生物学的深入研究，靶向治疗已被越来越多的人所关注。已有几种酪氨酸激酶靶向药物，例如索拉非尼(sorafenib)，被证实可以抑制儿童肝脏细胞癌的生长^[22]。 4 预后因素

研究显示，影响HB的预后因素包括：肿瘤大小^[1](有无侵犯血管等)、肿瘤切除情况^{[23, 24]}、病理类型^[25]、AFP水平^{[26, 27]}及有无远处转移^[28]等。除上述预后因素外，有研究者提出将β-catenin作为肝母细胞瘤的预后指标。Wnt/β-catenin通路已被发现超过30年^[29]，β-catenin在细胞-细胞黏附和经典Wnt通路中有着显著的作用，是经典Wnt通路的中央传感器，它可以进入细胞核调控靶基因的表达^[30]。在儿童中可见于髓母细胞瘤，其中β-catenin阳性的患儿预后较好^[31]。约50%～90%的散发HB患者中存在β-catenin突变，而细胞核内β-catenin易位在肝细胞恶变中发挥了重要作用，通过调控靶基因的表达从而影响肿瘤细胞增殖^[32]。目前仅有个别国家的研究结果显示肝母细胞瘤β-catenin核表达的HB患儿预后较其他患儿差^{[33, 34]}。已有动物实验开始尝试单用β-catenin抑制剂(塞来昔布、依托度酸等)或联用顺铂治疗HB，结果显示β-catenin抑制剂可以调控细胞核内的β-catenin表达并抑制HB细胞的生长，有望改善HB的预后^[35]。在手术切缘的评估中，化疗后的肝母细胞瘤除了显示特征性的坏死和纤维化，还存在β-catenin的表达改变，以此可以评价肿瘤切除情况。 5 小结及展望

儿童HB是儿童最常见的肝脏肿瘤，但在儿童肿瘤中所占比例较少。因此，我国成立了儿童肝母细胞瘤协作组以期达到整体规范化治疗，也期待更多的临床治疗中心参与治疗。实体肿瘤的治疗不仅需要多中心共同参与，同时亦需要多学科医师共同参与诊治。由于少数患儿在疾病初期肿瘤体积较大，同时一般情况较差，因此需要内科临床医师和影像科医师结合患儿年龄、临床症状、影像学检查结果及AFP水平共同进行临床诊断，而在确诊后需要内科、外科、影像科、病理科医师共同参与确定患儿危险度分组。在治疗后期亦需要影像科、外科医师评价是否可行手术切除等。因此多中心、多学科联合参与诊治肿瘤亦成为儿童肿瘤治疗的新趋势。 6 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。