根据2012年KDIGO慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)评估及管理临床实践指南，慢性肾脏病定义为：对健康有潜在危害的肾脏结构或功能改变，持续时间大于3个月。CKD在普通人群的发病率大约在10%~16%^[1]，死亡率及心血管疾病发生风险高，带来沉重的医疗负担^[2]。目前对于CKD的诊断主要还是依据估算肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿等传统指标，由于肌酐和尿蛋白影响因素较多，其对CKD的评价具有一定局限性。

中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)作为急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的早期诊断标记物已得到大量研究的证实^[3]。近期研究发现，NGAL与CKD也有紧密联系，本文拟对NGAL在CKD中作用的相关研究进展作一综述。 1 NGAL的生物学功能

NGAL为Lipocalin超家族成员，是从人中性粒细胞继发颗粒中分离出来的新型蛋白分子，相对分子质量为25 000，可共价结合于源于中性粒细胞的明胶酶^[4]。 NGAL mRNA可在正常人的多种组织中表达，如骨髓、输尿管、前列腺、胃、大肠、气管、肺脏、肝脏和肾脏等^[5]。NGAL基因的启动子序列中存在包括NF-κB在内的多种转录因子的结合位点，因此某些组织(肝脏、肾脏、大肠、肺)上皮细胞损伤时可释放NF-κB，从而诱导产生NGAL^[6]。NGAL参与铁代谢，在细胞内可以结合铁元素，导致细胞内铁耗竭，从而发挥抗菌、促进凋亡及抑制增殖的作用；其还具有转铁蛋白的功能，可结合细胞外铁，进入细胞内，激活细胞内的铁依赖基因调节通路，促进 上皮化和刺激增生^[3]。同时，NGAL可抵消金属蛋白酶-1组织抑制剂对基质金属蛋白酶9(MMP-9)的抑制效应，从而促进MMP-9降解细胞外基质，可能参与肿瘤细胞的转移过程^[7]。 2 NGAL的来源 2.1 血液NGAL来源

正常人体液中所含的NGAL浓度值较低，血液中浓度在20 ng/mL左右，大部分来源于中性粒细胞分泌，较少的一部分来源于肝脏、脾脏和肾脏的分泌，肾脏的滤过清除作用使血液NGAL水平保持稳定^[8]。动物研究发现，夹闭单侧肾动脉建立肾缺血再灌注模型，从同侧肾静脉采血测得的NGAL浓度不如预期高，而从同侧输尿管中收集尿液测得的NGAL浓度较高，这提示AKI时血液NGAL水平升高的主要来源可能并不是肾脏，而是由于AKI导致远隔器官(尤其是肝脏和肺脏)产生系统效应的结果^[9]。有研究^[10]认为，CKD患者血液中NGAL浓度升高是由肾小管慢性损伤而非肾功能下降导致的NGAL滤过减少造成的。但近期Rau等^[11]研究发现，无肾脏透析者和肾脏透析者血液中NGAL浓度差异没有统计学意义，提示在透析患者中，血液中NGAL的主要来源并非肾脏，慢性炎症反应可能是血液NGAL水平升高的主要因素。 2.2 尿液NGAL来源

血液中NGAL经肾小球滤过后大部分由近端小管经细胞内吞作用重吸收，故正常人尿液中NGAL浓度也较低，维持在20 ng/mL左右。研究表明，当发生AKI时，远端肾单位(特别是Henle’s襻的升支粗段和集合管)会快速大量表达NGAL并分泌到尿液中，成为AKI患者尿液NGAL的主要来源^[9]。 存在蛋白尿而肾功能未恶化的CKD患者，其尿液中NGAL来源可能是一个系统变化的过程^[10]：蛋白尿初期，由肾小球滤过的大量蛋白导致近端小管蛋白转运能力饱和，从而使近端小管对NGAL重吸收相对减少，造成尿液中NGAL水平增加；随着蛋白尿对肾小管损伤持续加重，肾小管上皮细胞不断凋亡的同时也激活肾小管上皮细胞分泌大量NGAL来对抗蛋白尿的损伤效应，从而进一步导致尿液中NGAL水平升高；随着CKD病情不断进展，肾小管间质不断损伤和修复，导致大量NGAL由肾小管分泌到尿液中，成为尿液NGAL的主要来源。 3 NGAL的结构形式

NGAL主要存在以下3种结构形式：单体型(25 000)，同二聚体型(45 000)，异二聚体型(135 000)^[12]。Cai等^[13]发现，AKI患者尿液中的NGAL主要为单体型，来源于肾小管上皮细胞，而尿路感染患者尿液中NGAL主要为二聚体型，来源于中性粒细胞。Nickolas等^[14]研究发现，单体型NGAL与CKD患者肾小管间质的损伤密切相关。由此推断，针对不同结构形式的NGAL进行检测，可能更有利于提高其对肾脏疾病诊断的特异性。然而目前上市的试剂盒尚不能对NGAL的来源加以区分(中性粒细胞来源或小管上皮细胞来源)，尽管目前针对二聚体型NGAL的检测方法已有所进展，但对单体型NGAL的检测仍然面临较大挑战^[12]。 4 NGAL与AKI

发生AKI时，血液和尿液中的NGAL浓度会增高。NGAL被认为是新一代AKI早期诊断生物标记物^[10]，这在多种类型的AKI临床研究中已得到证实，如：心脏手术后AKI^[15]、造影剂诱导AKI (CI-AKI)^[16]、脓毒症导致的AKI^[17]及梗阻性肾病导致的AKI^[18]。NGAL在评价AKI的发生风险、严重程度、持续时间及病情预后等方面也有重要意义^{[19, 20, 21]}。AKI是发生CKD的危险因素之一，Ko等^[22]研究发现，AKI后的持续炎症和免疫反应可导致CKD的发生，在AKI向CKD转变的这一过程中，NGAL基因处于高表达状态，可能提示AKI后NGAL的持续高表达有预测AKI向CKD转变的作用。 5 NGAL与CKD

NGAL不仅可作为AKI的早期诊断生物标记物，而且在CKD中也具有重要的临床意义。NGAL可在多种病因导致的CKD患者血液或尿液中高表达，其中包括IgA肾病、狼疮性肾炎、多囊肾病和多发性骨髓瘤相关性肾病等^{[23, 24, 25, 26]}，提示NGAL与CKD的联系紧密。 5.1 NGAL评估CKD发病风险

Bhavsar等^[27]以社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究人群为基础进行1∶1巢式病例对照研究发现，尿液NGAL高基线水平与进入CKD 3期的发病风险相关。与之不同的是，Peralta等^[28]以多种族动脉粥样硬化(MESA)研究人群为基础同样进行1∶1巢式病例对照研究发现，尿液NGAL高水平与进入CKD 3期的发病风险无关。对于以上两项研究结论的差异，基线尿蛋白水平可能做出部分解释。尿蛋白水平与CKD发生发展密切相关，而蛋白尿程度与尿液NGAL水平也同样密切相关^[10]。Bhavsar等^[27]纳入病例的基线尿白蛋白肌酐比≤30 mg/g，而在Peralta等^[28]的研究中，尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g 的病例占到17%，这可能是导致二者研究结果之间差异的因素之一。因此，在限定既往研究已认同CKD危险因素(高血压、糖尿病、蛋白尿等)后，再评价NGAL与CKD发生风险的相关性可能更有意义。 5.2 NGAL早期诊断CKD

多项横断面研究发现^{[29, 30]}，尿液中NGAL水平与肾小球滤过率(GFR)及肾实质损伤的严重程度相关。近期Stelmach-Goldys等^[31]开展的一项纳入46例意义不明的单克隆巨球蛋白血症(MGUS)患者的研究发现，虽然没有临床和实验室表现，但MGUS患者的肾功能已经受损，MGUS患者尿液中的NGAL浓度较对照组高，可以考虑作为肾脏损伤的早期标记物。当然，NGAL可否用于CKD的早期诊断还有待进一步的研究。 5.3 NGAL评价CKD病情进展

在一项纳入63例1型糖尿病患者的研究中，Nielsen等^[32]发现尿液NGAL高水平组的GFR下降速度比对照组更快，但在校正其他CKD进展因素后，高NGAL水平不是CKD进展的独立危险因素。而Nielsen等^[33]在另外一项纳入78例1型糖尿病患者的队列研究中发现，尿液NGAL水平与GFR下降无关，在未校正其他进展因素的情况下，NGAL水平与终末期肾病(ESRD)的发生风险相关。Parikh等^[25]在一项针对多囊肾病患者的研究中发现，尿液NGAL水平与肾脏体积和肾功能的改变均不相关。近期，Liu等^[34]以CRIC研究人群为基础研究发现，尿液NGAL水平与CKD进展(GFR下降一半或发生ESRD)密切相关，尿液NGAL水平是评价多种病因CKD患者病情进展的独立危险因素。Donadio等^[30]开展的一项包括310例CKD患者(CKD 1~5期)的横断面研究发现，血浆NGAL水平从CKD 2期患者开始显著增高，并随着CKD分期的进展而不断升高，而尿液中NGAL水平在CKD 4期才开始显著增高。这些研究提示在评价CKD进展方面，NGAL可能存在重要检测意义，但还有待多中心大样本的临床研究来加以验证。 5.4 NGAL评价CKD患者并发症

心血管事件是CKD患者的常见并发症^[35]，研究表明NGAL在动脉粥样硬化和腹主动脉瘤的患者中有较高的表达，NGAL是否对CKD患者心血管并发症有预测作用，这一点值得关注。Hasegawa等^[36]开展的一项透析前CKD患者的队列研究发现，尿液NGAL水平对CKD患者心血管事件的发生有预测作用。Liu等^[37]以CRCI研究人群为基础研究发现，尿液NGAL水平与成人CKD患者缺血性动脉粥样硬化事件发生率相关，但与心力衰竭和全因死亡事件的发生无关。提示NGAL对CKD患者心血管事件的发生有预测作用，可以作为评价CKD心血管事件发生的生物学指标。 5.5 NGAL监测CKD治疗效果

Ding等^[23]研究发现，对雷公藤和贝那普利治疗反应较好的IgA肾病，治疗后其尿液NGAL浓度会下降，而治疗反应较差的IgA肾病，尿液NGAL水平下降不明显。Kuwabara等^[38]研究发现，微小病变、狼疮性肾炎(V型)、新月体肾炎和间质性肾炎的患者给予激素和免疫抑制剂治疗后，尿液中NGAL和蛋白尿水平显著下降。这些研究提示尿液NGAL在监测疾病活动和治疗效果方面可能具有临床意义，但NGAL在监测CKD治疗效果方面的意义还有待多中心大样本的临床研究来加以验证。 5.6 NGAL与CKD基础上AKI的发生

一般人群AKI罹患率较低，而CKD患者因其存在肾脏病变基础，发生AKI的风险要高于普通人群。CKD患者发生AKI，临床上称之为CKD基础上AKI。目前，NGAL在AKI和CKD患者中的临床意义已得到大量研究的证实，但NGAL对于CKD基础上AKI的临床意义还不十分明确。近期，Doi等^[39]开展了一项心脏大手术后发生AKI的研究发现，CKD患者术前高血浆NGAL水平是术后发生AKI的独立危险因素，CKD患者术后发生AKI，其NGAL值会在CKD的基础之上进一步升高，可能对CKD基础上AKI的诊断有一定的指导意义。Tasanarong等^[40]研究表明，当CKD患者造影术后发生对比剂诱发的AKI(CI-AKI)时，其尿液NGAL水平及造影前后尿液NGAL的差值都要显著高于非CI-AKI组，造影后6 h尿液NGAL取117 ng/mL为cut-off界值时，诊断CI-AKI的敏感性为94%，特异性为78%，当取264 ng/mL为cut-off界值时，其诊断Ⅱ期CI-AKI的敏感性为100%，特异性为87%。结果表明尿液NGAL水平不仅可用来早期监测CKD患者CI-AKI的发生，并且对CKD患者发生CI-AKI严重程度的评定也具有预测意义。但是目前针对NAGL在CKD基础上AKI中的研究还较少，NGAL在这一类疾病中的临床意义也不十分明确，有待大量的临床研究加以验证。

综上所述，NGAL具有多种生物学效应，在肾脏病的发生、发展中发挥着重要作用。近20年的研究发现，NGAL对于AKI患者具有重要的临床检测意义。近期研究表明，NGAL与CKD关系密切，提示其在CKD的诊断、治疗和监测等多方面具有重要价值，但目前此方面研究的质量还不尽如人意，NGAL在CKD中的应用价值还需要更多的大样本临床研究来加以论证。 6 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。