癫癎是一种严重影响患者身心健康、生活质量及家庭幸福的神经系统常见多发病，已成为重要的公共卫生问题^[1]。治疗药物丙戊酸钠 (valproate，VPA) 是临床上最常用的一线广谱抗癫癎药物，可用于各种类型癫癎的治疗^[2]。在临床中发现，VPA的体内代谢较复杂，受多种因素的影响，个体间存在较大差异，治疗窗窄^[3]。因此，为提高VPA的疗效，降低不良反应发生次数，临床需要个体化给药。近年来，国内外的研究主要集中在用群体药代动力学 (population pharmacokinetics,PPK) 的方法来获取影响VPA体内药代动力学参数的因素，并定量考察这些变异性因素对VPA代谢过程的影响，从而实现预测VPA体内浓度的目标。本文针对VPA药代动力学特点及国内外VPA的PPK研究情况进行综述，为临床合理、安全用药提供参考。

VPA的代谢动力学符合一室模型及一级动力学过程，口服给药吸收迅速，有效血药浓度为50~100 μg/mL，超过100 μg/mL时易产生不良反应^[4]。VPA入血后，84%~94%与血浆白蛋白结合，游离的VPA浓度较低。VPA大约97%在肝脏代谢，主要有3条代谢途径：Ⅰ相线粒体内β-氧化、CYP450酶介导的ω-氧化和Ⅱ相尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT)的酸化作用^{[5, 6, 7]}。VPA的主要代谢途径及其部分产物总结如表 1所示，其中研究发现代谢产物4-ene-VPA、2,4-diene-VPA与肝毒性有关^[8]。VPA的药代动力学受年龄、性别、体质量、合并用药、基因多态性、肝肾功能等影响^[9]，存在个体差异，为此临床需个体化给药。实施个体化给药的前提是获取药代动力学参数，传统获取药代动力学参数方法取样点多、时间长、患者痛苦大、依从性差，临床难以推广；但PPK取样点少、患者依从性好，且更具有时效性。

表 1 (Table 1)

表 1 VPA的体内代谢途径及产物总结 Tab 1 Major metabolic pathways and metabolites of VPA Metabolic pathway Cell organelle Metabolite β-oxidation Mitochondrion 2-propylpent-2-enoic acid(2-ene-VPA), 3-hydroxy-2propylpentanoic acid(3-OH-VPA), 2-n-propyl-3-oxopentanoic acid(3-keto-VPA), 3-oxovalproate(3-oxo-VPA) ω-oxidation Endoplasmic reticulum 2-propylpent-4-enoic acid(4-ene-VPA),3-OH-VPA,4-hydroxy-2-propylpentanoic acid (4-OH-VPA),5-hydroxy-2-propylpentanoic acid (5-OH-VPA), 2,4-diene-VPA, 4-oxo-2-propylpentanoic acid(4-keto-VPA) UGT-acidification Endoplasmic reticulum VPA-gluc-uronide conjugate(VPA-G) VPA: Valproate; UGT: Uridine diphosphate glucuronosyltransferase

表 1 VPA的体内代谢途径及产物总结 Tab 1 Major metabolic pathways and metabolites of VPA

PPK是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，是研究药动学群体参数的原理、计算方法和应用的一门学科^[10]。它考察患者群体中影响药物浓度的因素，如群体典型值、个体间和个体内变异等。在临床中往往会出现同一药物即使单位体质量给予同样剂量，在不同个体间也会产生差异，这种变异可能与人口学特征、联合用药、遗传等因素有关。近年来，PPK将经典的药动学的基本原理和统计学模型相结合，与传统药代动力学相比，PPK具有既能通过相对密集数据建模，也能通过相对稀疏的数据或相对密集与相对稀疏数据组合建模来获取PPK参数值的优势。目前，PPK广泛应用于新药生物利用度研究、新药开发和临床评价、药物常规监测、群体药效学、个体化给药等。

VPA是临床常用治疗多种癫癎的药物。儿童和老年人对药物的体内代谢过程与成人有差异，主要可能是儿童生长发育尚未成熟，而老人随着年龄的增长，各器官出现不同程度的功能退化，因此药物在儿童与老年人体内代谢具有特殊性。Jiang等^[11]通过NONMEM软件为癫癎患儿建PPK模型，并确定最终PPK模型为CL/F(L/h)=0.106^0.98×CO+0.0157×年龄(式中CL为清除率,F为生物利用度,CO为合并用药)，从模型可以看出VPA的清除率随着年龄增长而下降。Serrano 等^[12]用NONMEM法拟合分析了年龄、体质量、合并用药等因素对0.1~14岁癫癎患儿VPA清除率的影响，结果发现在癫癎患儿中随着年龄、体质量的增长，VPA的清除率逐渐降低。Fattore等^[13] 收集71例平均年龄为(70±4.7)岁的老年癫癎患者，对照组为20~50岁的中青年患者，研究结果发现老年人对VPA的清除率与年龄、给药剂量、合并用酶诱导剂有关。

上述PPK研究结果表明，年龄、体质量等因素会影响癫癎患儿及老年癫癎患者VPA的清除率，为此临床用药应将这些影响因素纳入调整患者剂量考察范围，从而使临床个体化给药方案达到最佳治疗效果。

癫癎患者一般需要长期服用抗癫癎药物，治疗期间，因治疗需要常常会联合使用其他药物。Correa等^[14]收集墨西哥110例癫癎患者，用NONMEM法分析体质量、身高、年龄、合并用苯巴比妥等因素对VPA清除率的影响，并建立最终模型为：CL/F(L/h)= (0.466+0.00363TBW+0.000282DD)×(1+0.236PB)(式中TBW为体质量,DD为日剂量,PB为苯巴比妥)，研究结果显示，联合用酶诱导剂苯巴比妥可使VPA的清除率增加28.9%。Yukawa等^[15]收集400例癫癎患者(0.3~54.8岁)792个血样，用NONMEM法分析药物相互作用对VPA清除率的影响，结果发现联合用苯巴比妥可使VPA的清除率增加10%，联用卡马西平也能增加VPA的清除率。Lin等^[16]收集199例青年癫癎患者资料，研究结果发现联用苯巴比妥时VPA的清除率增加11%，联用卡马西平时VPA的清除率增加36%。

综上所述，VPA合并使用具有肝药酶诱导作用的抗癫癎药，其清除率会相应发生变化。目前对VPA联合使用其他常用药物研究相对较少，为此很有必要开展VPA清除率与临床常用其他药物的相关性研究，以使临床更加合理地使用VPA。

相对于其他抗癫癎药(如卡马西平)，有关VPA代谢酶基因多态性的研究较少，目前主要集中在CYP450酶和UGT酶。Ho等^[17]在研究CYP2C9基因型与VPA肝毒性代谢产物形成时发现，突变基因CYP2C9^*2和CYP2C9^*3减弱VPA在肝脏中的转化过程。Tan等^[5]研究发现，VPA体内代谢与CYP2A6、CYP2B6及CYP2C9基因突变有关。Jiang等^[18]收集287例基因型为CYP2C19^*2/^*3和CYP2C9^*3的中国癫癎患者，用NONMEM法分析并建立最终模型：CL/F(L/h)=0.095 1×(1+e^{0.026 7×(3-基因型)}+0.007 1×年龄，研究结果表明引入基因型可以提高药代动力学参数的准确性，同时发现CYP2C19和CYP2C9基因型显著影响VPA的代谢过程。孙妍萍等^[19]研究发现，UGT1A6是VPA的代谢酶，其基因多态性位点552A>C在中国人群中突变率为22.4%，其基因552位点含有C等位基因的患者应增加VPA的用药剂量。Inouse等^[20]收集78例癫癎患儿研究基因UGT2B7-161C>T突变对VPA浓度的影响时发现，携带CC基因型的患者VPA血药浓度显著低于携带CT或者TT基因型患者。

研究发现，VPA的体内代谢还可能与CYP2A6、CYP2D6、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT1A10、UGT2B7、UGT2B15等基因突变有关^{[5, 21, 22, 23]}，但目前有关这些基因多态性对VPA的血药浓度影响的研究较少，难以作为影响因素纳入PPK模型研究。

PPK作为一门近年来兴起的学科，正广泛应用于新药生物利用度研究、新药开发和临床评价、个体化给药等领域，具有较好的发展前景。VPA临床治疗窗窄，部分代谢产物不良反应严重，体内代谢个体间差异较大，为此临床应依据血药浓度监测结果及患者年龄、体质量、合并用药等因素来调整VPA的给药剂量。癫癎在中国的发病率为0.7%，且每年新增患者约40万^[24]。目前癫癎VPA个体化治疗主要是通过监测VPA血药浓度来评价VPA疗效、控制发作，但调整最佳剂量需一定时间，给患者带来的痛苦大。PPK是目前个体化给药研究的一个热点方向，其取样点少，患者依从性好，且更具有时效性。本文通过查阅国内外文献，将VPA的体内代谢过程及对VPA PPK参数有影响的人口学特征、合并用药及基因多态性因素进行综述，以期为建立符合中国人群的VPA的PPK模型提供参考。目前，国内基因组学对VPA的PPK参数的影响的相关研究较少，将基因组学作为影响因素纳入PPK模型研究是未来值得关注的热点问题，也是临床个体化给药的需要。