外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)是妇科常见的局部感染性疾病，有70%~75%的育龄期妇女一生中至少罹患1次VVC^[1]。VCC发病率高且容易复发，在1年内发作4次以上且有临床症状的即为复发性外阴阴道假丝酵母菌病(RVVC)^[2]。RVVC发病率为5%~8%^[3]，严重影响女性的身心健康。环吡酮胺阴道乳膏是治疗VVC的新型制剂，既往研究显示该药对RVVC有明显的疗效且复发率低^[4]，但迄今鲜见大样本的研究报道，特别是论证强度高的临床试验。为此，我们采用随机对照试验，研究环吡酮胺阴道乳膏对VVC的疗效及用药后复发情况，以期对临床治疗有所助益。

本研究经第四军医大学西京医院医学伦理委员会批准。2012年1月至2013年10月在我院妇科门诊收集VVC病例。向所有VVC患者告知试验方案，同意接受者列入研究病例。

依据患者的临床症状和体征，以及阴道分泌物镜下检查或培养的结果，见到芽孢及菌丝即明确诊断。年龄18~70周岁，既往病程不足1个月至1年以上，单纯性VVC和复杂性VVC均可入选。患者来院前没有接受其他抗真菌药物治疗，且血常规、尿常规、肝肾功能和血糖均正常。

有糖尿病史者；妊娠期、哺乳期及口服避孕药的妇女；近2周内连续应用抗生素者、合并心肺肾疾病、重度贫血、肝功能异常者；已知对抗真菌药物有不良反应者、阴道及宫颈畸形者以及盆腔恶性病变者；来院前应用过环吡酮胺的各种制剂、硝酸咪康唑栓或其他抗真菌阴道及口服制剂治疗者；有手脚真菌及阴道滴虫感染者。

治疗过程中有性生活者或观察期间性生活未使用避孕套者退出试验；自行口服抗真菌药物者退出试验；剔除支原体、衣原体培养阳性者；以及依从性差，不按试验方案完成试验者。

连续入选的病例由专人按随机数字表分组；各位经治的主治医师对患者的实际分组及其用药不知情，并且不参与后期的统计学处理。由专人按分组情况将环吡酮胺阴道乳膏(78 g／支，含环吡酮胺0.78 g／支；意大利多帕药业有限公司，批准文号: H20090920)及硝酸咪康唑栓(200 mg/粒；西安杨森制药有限公司，国药准字H10930214)分别放入不透明的纸质袋。患者按药物说明自行使用。试验组应用环吡酮胺阴道乳膏每次5 g(含环吡酮胺0.05 g)，对照组每次应用硝酸咪康唑栓1粒(含硝酸咪康唑200 mg)；两组用药均置入阴道深处，均为每日1次，连用7 d。所有入选患者固定由1位副主任医师评估疗效。该医师对患者的具体用药不知情、不询问，分别于停药后1周及1、3、6个月各复查白带常规1次，并记录患者的临床症状和体征的改善情况及其不良反应。所有患者用药期间至停药后1周内禁止性生活，观察期间性生活时全程使用避孕套。

疗效判断标准^[5]：疗效分为治愈、有效和无效。治愈：VVC临床症状及体征完全消失，真菌镜检为阴性；有效：VVC症状及体征好转，真菌镜检为阴性；无效：VVC症状及体征无减轻或加重，真菌镜检为阳性。复发指治愈后在随访期间再次发作VVC的症状，并且阴道真菌学检查为阳性。

使用SAS 6.21软件进行统计学处理。计量资料的比较采用两样本均数比较的t检验，计数资料的比较采用χ²检验。检验水准(α)为0.05。

按纳入、排除标准，共有605例入选本试验，依随机数字表分成两组。后有19例患者因观察期间性生活时未使用避孕套、口服抗真菌药物、未按试验方案使用药物等原因被剔除，最终共有586例完成试验(图 1)。两组年龄、孕产次、婚姻状况、既往病程等各项参数差异无统计学意义(P>0.05，表 1)，对研究结果无影响。

图 1 病例筛选流程图 Fig 1 Flow chart of case selecting

表 1 (Table 1)

表 1 两组一般情况的比较 Tab 1 Comparison of general information of the two groups Index Experimental group N=285 Control group N=301 Age (year), x±s 33.6±7.9 33.4±8.4 Gravidity and parity history n, x±s 0.9±1.1 0.9±1.3 Married n(%) 271(95.1) 286(95.0) Unmarried sex life n(%) 13(4.6) 15(5.0) Disease course t/year, x±s 1.2±1.1 1.1±1.0

表 1 两组一般情况的比较 Tab 1 Comparison of general information of the two groups

在阴道用药的24 h内，试验组有78.25％(223/285)的患者外阴瘙痒症状得到了明显缓解，而对照组有41.86％(126/301)的患者症状得到缓解，两组比较差异有统计学意义(χ²=80.46，P<0.01)。停药1周后随访，其中试验组治愈204例，有效58例，总有效率为91.93％(262/285)；而对照组治愈205例，有效51例，总有效率为85.05％(256/301)，两组差异有统计学意义(χ²=6.75，P<0.01)。详见表 2。

表 2 (Table 2)

表 2 两组治疗后的疗效比较 Tab 2 Comparison of clinical outcomes of the two groups after treatment n(%) Experimental group N=285 Control group N=301 χ 2 value P value After one day treatment 80.46 <0.01 Remission 223(78.25) 126(41.86) Non-remission 62(21.75) 175(58.14) After one week treatment 6.75 <0.01 Cured 204(71.58) 205(68.11) Effective 58(20.35) 51(16.94) Non-effective 23(8.07) 45(14.95)

表 2 两组治疗后的疗效比较 Tab 2 Comparison of clinical outcomes of the two groups after treatment

试验组治愈的204例患者中，在停药后1个月随访时未见复发病例，停药后3个月随访1例复发，停药后6个月8例复发。对照组治愈的205例患者中，在停药后1个月随访时有1例复发，停药后3、6个月分别有15例和29例复发。两组3个月和6个月的复发率差异有统计学意义(χ²分别为12.68和12.99，P<0.01)。

本研究治疗期间部分患者有阴道局部烧灼不适感，其中试验组13例，对照组17例。上述症状均在停药后消失。本研究治疗期短，患者依从性良好。

VVC分为单纯性VVC和复杂性VVC，目前的治疗仍是在消除诱因的基础上局部或全身应用抗真菌药。单纯性VVC的致病菌为白色假丝酵母菌，治疗主要以局部短程药物为主，吡咯类药物依然是首选。其中，硝酸咪康唑为高效、安全、广谱的抗真菌药，其栓剂在临床上已经应用多年。该药治疗VVC的短期疗效尚可，但停药后容易复发。其原因可能与假丝酵母菌谱变迁，菌株基因型变异及毒力变化等因素相关。而复杂性VVC的致病菌为非白色假丝酵母菌，常规药物治疗的疗效欠佳。本研究主要目的是对比环吡酮胺乳膏和硝酸咪康唑栓2种阴道给药的不同疗效，在研究对象的选取上未区分单纯性VVC和复杂性VVC，后期研究中将会考虑单纯性VVC和复杂性VVC在临床上治疗方案的差异性。

本研究结果显示：环吡酮胺乳膏和硝酸咪康唑栓治疗VVC用药24 h内的症状缓解率分别为78.25%(223/285)和41.86%(126/301)，差异有统计学意义(P<0.01)； 停药1周后总有效率分别为91.93%(262/285)和85.05%(256/301)，前者更佳(P<0.01)。停药后两组的复发率随着时间的延长均有所增加，试验组在停药后的3、6 个月的复发率分别为0.49%和3.92%，而对照组相应的复发率分别为7.32%和14.15%，试验组的复发率显著低于对照组(P<0.01)。可见在迅速缓解临床症状和预防复发方面，环吡酮胺阴道乳膏明显优于硝酸咪康唑栓。硝酸咪康唑则通过抑制真菌细胞膜固醇的合成，使得膜的通透性增加，真菌体内的重要成分如蛋白质、氨基酸、磷脂及核苷酸等渗漏出膜外，导致真菌死亡^[6]。其短期疗效肯定，本研究显示总有效率为85.05％。但近年来非白假丝酵母菌感染有上升趋势，非白假丝酵母菌的比例在VVC患者中增高^{[7, 8]}，对该药逐渐产生耐药性，复发率较高，且治疗效果差^{[9, 10]}。因此，临床上需要新的抗真菌药物提高疗效，减少复发。环吡酮胺是合成的广谱抗真菌药，由环吡酮和乙醇胺结合而成，具有完全不同于传统咪唑类或三唑类药物的化学结构。其作用机制包括改变真菌细胞膜的稳定性，引起细胞膜内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡。该药毒性低，渗透力强，对霉菌、酵母菌、放射菌和其他真菌有较强的杀菌和抑菌作用。既往研究显示，环吡酮胺在治疗皮肤真菌感染方面收到很好临床疗效^[11]。另外，VVC患者往往是包括真菌在内的复合感染，而环吡酮胺对其他病原体如细菌、支原体、衣原体、毛滴虫也有抑制作用。加之，本研究应用的环吡酮胺在剂型上有优势，在阴道放药的同时可涂抹外阴及肛周，杀灭局部病菌避免再次感染。

应当注意的是，本研究中环吡酮胺的疗效好与本地区既往很少应用该药治疗VVC不无关系。随着日后用药病例的增多，病菌耐药性的变化，该药的疗效如何还值得进一步观察。本试验根据临床流行病学原理设计，采用随机分组、盲法对照，有严格的纳入、排除标准，对可能影响研究结果的因素进行了均衡性检验。鉴于随机对照试验的论证强度高，结果较可靠，我们认为环吡酮胺的疗效肯定、复发率低，可依临床实际情况适当选用。