脑出血是中老年人的常见病和多发病，全球脑出血年发病率为(10～30)/10万，原发性(高血压性)脑出血是最具有致残性及致死性的卒中亚型之一，占所有卒中死因的10%～15%^[1]。目前研究认为在发病48 h内是血肿扩大的最危险时段^[2]，早期血肿扩大是导致脑出血患者致残和死亡的危险因素，被认为是脑出血预后不良的标志^[3]。因此，尽量减少早期血肿扩大对脑出血早期治疗和改善预后尤为重要^[4]。研究发现高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与高血压对脑卒中风险的预测存在明显的协同作用^[5]，并且H型高血压即高血压伴Hcy是脑血管事件再发的独立危险因素^{[6, 7]}。而H型高血压与脑出血血肿扩大与转归之间的相关性报道较少。本研究通过回顾性分析2013年1月至2014年12月高血压性脑出血患者的临床资料，探讨H型高血压与脑出血血肿扩大的相关性。

选取2013年1月至2014年12月在盐城市第三人民医院神经内科住院的高血压性脑出血患者336例。纳入标准：(1)首发脑出血，或既往有腔隙性梗死但未遗留神经功能障碍者；(2)发病后6 h内到医院就诊，头颅CT明确诊断为脑出血；(3)高血压合并脑出血；(4)以平时测量血压为主，平时有高血压即血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除标准：(1)非原发性高血压脑出血患者；(2)发病前有神经功能状态异常；(3)心房颤动、心肌梗死、房室传导阻滞、营养不良、急性感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全、妊娠妇女、甲状腺功能异常；(4)入院前服用过影响Hcy代谢的药物(如茶碱、左旋多巴、甲氨蝶呤)者。本研究获盐城市第三人民医院医学伦理委员会批准，参与研究的患者或家属均签署知情同意书。

336例患者中，病情进展要求自动出院或转院而未能复查CT者15例，入院24 h内死亡病例5例，在复查头颅CT前行血肿清除术者10例，颅内动静脉畸形者8例，上述病例被排除后实际纳入为298例。其中男性196例，女性102例，年龄29～91岁，中位年龄63岁，平均年龄(67.41±13.90)岁。其中合并糖尿病49例(16.44%)、有吸烟史66例(22.15%)、有饮酒史27例(9.06%)。24 h内血肿扩大48例(16.11%)，血肿未扩大250例(83.89%)。发病至首次CT扫描时间为(207.25±51.23)min。3个月随访时，193例(64.77%)转归良好，105例(35.23%)转归不良。其中，死亡53例(17.79%)，存活245例(82.21%)。另从本院体检中心选择同期正常体检者300例作为对照组，男190例，女110例;年龄28～89岁，中位年龄62岁，平均(66.92±12.83)岁，均经CT 证实无脑血管及静脉血栓性疾病。

设备使用美国GE公司64层螺旋CT扫描仪。入组患者至少行2次CT扫描，第1次在发病6 h内，第2次在发病24 h内。血肿量=0.5×长×宽×层数(层距1 cm)^[2]。血肿扩大的定义为24 h内血肿体积增加33%或≥6 mL^[8]。以空腹血Hcy水平≥10 μmol/L同时伴有高血压判定为H型高血压。

所有患者者均于入院后次日早晨抽空腹周围静脉血，应用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法测定血浆Hcy浓度。同时测量血糖、胆固醇、纤维蛋白原等指标。

采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)和改良Bathel(MBI)量表对患者进行临床功能评价。对发病6 h内所有患者进行NIHSS评分，>4分为中重度卒中，≤4分为轻度卒中。所有患者均随访3个月，并行Bathel评分，< 60分为中重度以上功能障碍。所有临床评分均由对CT等影像学资料不知情的神经内科护士完成。

出院前，根据格拉斯哥功能缺损量表进行评估分析，分5个标准：优为恢复良好，能正常生活，有轻度神经障碍；良为中度病残，但生活能自理；重度病残为意识清楚，生活不能自理；植物生存；死亡。研究中，康复=优+良；未愈=重度病残+植物生存；死亡。

采用SPSS 16.0软件分析数据。计量资料采用t检验，计数资料采用χ²检验，相关性采用Pearson相关分析，多变量采用logistic回归分析确定独立危险因素。检验水准(α)为0.05。

观察组患者血浆Hcy浓度为(17.69±4.76)μmol /L，高于对照组患者血浆Hcy 浓度(12.34±4.38)μmol/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。结果表明，血浆Hcy的浓度与脑出血患者的发病有关。

脑出血患者病情程度与血浆Hcy的统计学分析显示，差异有统计学意义(P＜0.05)。脑出血患者临床病情的严重程度与血浆Hcy浓度有关，中、重型患者血浆Hcy水平升高率及血浆Hcy浓度高于轻型患者(P＜0.05)。入院时病情越重的患者中，高Hcy水平患者所占比例越高，血浆Hcy浓度与脑出血患者病情严重程度正相关(P＝0.037 5)。具体数据见表 1。

表 1 (Table 1)

表 1 脑出血患者病情程度与血浆Hcy 浓度的关系 Tab 1 Relationship between disease severity and plasma Hcy of patients with intracerebral hemorrhage Disease severity N Normal Hcy n Higher Hcy n Increased percentage of Hcy(%) Concentration of Hcy c B/(μmol·L -1), x±s Mild 145 51 94 64.47 16.26±4.33 Moderate 89 15 74 81.25 * 19.18±3.19 * Severe 64 9 55 83.33 * 21.43±4.28 * Hcy: Homocysteine. *P<0.05 vs mild group

表 1 脑出血患者病情程度与血浆Hcy 浓度的关系 Tab 1 Relationship between disease severity and plasma Hcy of patients with intracerebral hemorrhage

观察组298例患者中，223例血浆Hcy升高(74.83%);其中康复159例中血浆Hcy升高102例(64.15%)，未愈99例中血浆Hcy升高84例(84.84%)，出院前死亡40例中血浆Hcy升高37例(92.5%)。康复、未愈、死亡3组患者血浆Hcy浓度分别为(17.02±3.24)、(20.16±3.33)、(22.47±4.28) μmol/L,与高血压脑出血患者预后的统计学分析显示，差异有统计学意义(P＝0.010 8)。

所有患者均于发病6 h内行首次CT扫描，血肿扩大组首次CT扫描距离发病时间为(200.25±41.19)min，无血肿扩大组为(203.46±43.77)min，两组差异无统计学意义(P＝0.639)。血肿扩大组Hcy水平高于无血肿扩大组，NIHSS评分和血肿体积均高于和大于无血肿扩大组(P < 0.01,表 2)。血浆Hcy水平与基线血肿体积无明显相关(r＝0.164，P＝0.092)，与24 h内血肿扩大风险(r＝0.146，P＝0.032)和24 h时血肿体积(r＝0.257，P＝0.000)均显著正相关。多变量logistic回归分析显示，血浆Hcy水平升高[优势比(odds ratio，OR)=0.356，95%可信区间(confidence interval，CI): 0.131～0.826；P＝0.021]和收缩压增高(OR=1.021，95% CI: 1.002～1.028；P＝0.045)是原发性脑出血患者血肿扩大的独立危险因素。

表 2 (Table 2)

表 2 脑出血血肿扩大组与非血肿扩大组人口统计学和基线资料比较 Tab 2 Comparison of demographic and baseline data between groups with and without enlargement hematoma Variable Enlargement hematoma Yes N＝48 No N＝250 χ 2/t value P value Age(year) , x±s 66.57±13.45 67.16±14.23 0.265 0.791 Male n(%) 27(56.25) 169(67.60) 2.304 0.129 Diabetes mellitus n(%) 11(22.92) 38(15.20) 3.049 0.081 Smoking n(%) 15(31.25) 51(20.40) 2.749 0.970 Alcohol drinking n(%) 4(8.33) 23(9.20) 0.037 0.848 Hyperlipidemia n(%) 15(31.25) 50(2.00) 7.482 0.060 Systolic pressure p/mmHg, x±s 168.93±33.45 165.22±32.15 0.727 0.468 Diastolic pressure p/mmHg, x±s 92.18±18.48 93.34±19.05 0.388 0.698 Triglyceride c B/(mmol·L -1), x±s 1.15±0.18 1.21±0.26 1.529 0.127 Total cholesterol c B/(mmol·L -1), x±s 4.19±0.84 4.54±0.87 2.567 0.010 High-density lipoprotein c B/(mmol·L -1)， x±s 1.49±0.29 1.48±0.27 0.232 0.817 Low-density lipoprotein c B/(mmol·L -1)， x±s 2.38±0.46 2.61±0.52 2.867 0.000 Hcy c B/(μmol·L -1), x±s 19.46±5.18 14.77±5.15 5.786 0.000 Blood glucose c B/(mmol·L -1)， x±s 5.90±1.62 5.57±1.68 1.258 0.211 Fibrinogen ρ B/(g·L -1)， x±s 2.48±0.47 2.53±0.51 0.630 0.530 With antiplatelet drugs n(%) 14(29.17) 60(24.00) 0.576 0.448 With statins n(%) 11(22.92) 45(18.00) 0.275 0.600 Baseline NIHSS score x±s 18.38±3.61 10.27±2.13 21.213 0.000 Hematoma volume V/mL， x±s 24.00±5.04 14.20±4.01 14.83 0.000 1 mmHg=0.133 kPa. Hcy: Homocysteine; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale

表 2 脑出血血肿扩大组与非血肿扩大组人口统计学和基线资料比较 Tab 2 Comparison of demographic and baseline data between groups with and without enlargement hematoma

所有病例平均随访时间为(90.35±6.47)d。与转归不良组比，转归良好组患者年龄偏小，基线NIHSS评分、收缩压、舒张压、血糖以及Hcy水平较低(表 3)。血浆Hcy水平与基线血肿体积(r＝0.151，P＝0.072)和NIHSS评分(r＝1.821，P＝0.081)均无显著相关性，而与3个月时Bathel评分显著负相关(r＝-0.421，P＝0.031)。多变量logistic回归分析显示，血浆Hcy升高(OR=1.031，95% CI: 1.021～1.278；P＝0.035)、初次血肿体积(OR=1.038,95% CI: 1.005~1.071；P＝0.025)和收缩压增高(OR=1.141，95% CI: 1.011～1.072；P＝0.034)是临床转归不良的独立危险因素。

表 3 (Table 3)

表 3 脑出血转归良好组与转归不良组人口统计学及基线资料比较 Tab 3 Comparison of demographic and baseline data between groups with good outcome and poor outcome Variable Outcome Good N＝193 Poor N＝105 χ 2/t value P value Age(year), x±s 64.25±12.62 67.97±12.98 2.406 0.016 Male n(%) 123(63.73) 73(69.52) 1.014 0.314 Diabetes mellitus n(%) 29(15.03) 20(19.05) 0.801 0.371 Smoking n(%) 38(19.69) 28(26.67) 1.920 0.166 Alcohol drinking n(%) 17(8.81) 10(9.25) 0.042 0.837 Hyperlipidemia n(%) 41(21.24) 24(22.86) 0.104 0.747 Systolic pressure p/mmHg, x±s 164.03±32.13 172.27±34.24 2.066 0.040 Diastolic pressure p/mmHg, x±s 92.47±18.27 97.21±18.57 2.127 0.034 Triglyceride c B/(mmol·L -1 ), x±s 1.16±0.18 1.12±0.17 1.868 0.063 Total cholesterol c B/(mmol·L -1 ), x±s 4.46±0.81 4.51±0.83 0.606 0.545 High-density lipoprotein c B/(mmol·L -1 ), x±s 1.42±0.23 1.47±0.25 1.738 0.083 Low-density lipoprotein c B/(mmol·L -1 ), x±s 2.84±0.56 2.58±0.52 3.925 0.000 Hcy c B/(μmol·L -1 ), x±s 15.89±3.17 17.21±3.52 3.301 0.001 Blood glucose c B/(mmol·L -1 ), x±s 5.81±1.15 7.06±1.34 9.124 0.000 Fibrinogen ρ B/(g·L -1)， x±s 2.51±0.40 2.48±0.49 9.124 0.569 With antiplatelet drugs n(%) 44(22.80) 30(28.57) 1.214 0.270 With statins n(%) 36(18.65) 20(19.05) 0.007 0.934 Baseline NIHSS score x±s 9.92±1.18 18.31±3.62 8.457 0.000 Hematoma volume V/mL， x±s 15.62±3.01 25.21±5.11 20.384 0.000 1 mmHg=0.133 kPa. Hcy: Homocysteine; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale

表 3 脑出血转归良好组与转归不良组人口统计学及基线资料比较 Tab 3 Comparison of demographic and baseline data between groups with good outcome and poor outcome

死亡组年龄、吸烟和饮酒比例、基线NIHSS评分、血肿体积、收缩压、舒张压以及血糖、Hcy水平均高于存活组(P＜0.05,表 4)。多变量logistic回归分析显示，年龄偏大(OR=1.231，95% CI: 1.033～1.251；P＝0.046)、收缩压增高(OR=1.023，95% CI: 1.007～1.051；P＝0.021)、血糖高(OR=1.382，95% CI: 1.221～1.673；P＝0.004)、Hcy水平增高(OR=1.521，95% CI: 1.025～8.096；P＝0.023)是原发性脑出血患者3个月内死亡的独立危险因素。

表 4 (Table 4)

表 4 脑出血后3个月内存活和死亡组人口学统计和基线资料比较 Tab 4 Comparison of demographic and baseline data between survival group and non-survival group within 3 months Variable Survival group N＝245 Non-survival group N＝53 χ 2/t value P value Age(year)， x±s 64.18±12.82 68.32±13.81 2.102 0.036 Male n(%) 160(65.31) 36(67.92) 0.311 0.716 Diabetes mellitus n(%) 37(15.10) 12(22.64) 1.803 0.179 Smoking n(%) 45(18.37) 21(39.62) 11.417 0.001 Alcohol drinking n(%) 20(8.16) 7(13.21) 1.100 0.294 Hyperlipidemia n(%) 50(20.41) 15(28.30) 1.592 0.207 Systolic pressure p/mmHg, x±s 164.18±32.15 179.17±36.02 3.011 0.003 Diastolic pressure p/mmHg, x±s 93.21±17.91 99.07±18.52 2.147 0.033 Triglyceride c B/(mmol·L -1 ), x±s 1.17±0.22 1.15±0.21 0.605 0.546 Total cholesterol c B/(mmol·L -1 ), x±s 4.34±0.85 4.46±0.89 0.924 0.356 High-density lipoprotein c B/(mmol·L -1 ), x±s 1.35±0.24 1.33±0.21 0.562 0.575 Low-density lipoprotein c B/(mmol·L -1 ), x±s 2.78±0.53 2.52±0.51 3.260 0.001 Hcy c B/(μmol·L -1 ), x±s 16.59±3.17 18.19±3.68 3.234 0.001 Blood glucose c B/(mmol·L -1 ), x±s 6.18±1.11 7.31±1.14 6.688 0.000 Fibrinogen ρ B/(g·L -1)， x±s 2.47±0.48 2.58±0.51 1.496 0.136 With antiplatelet drugs n(%) 50(20.41) 14(26.42) 0.801 0.371 With statins n(%) 44(17.96) 12(22.64) 0.626 0.429 Baseline NIHSS score x±s 10.27±2.03 17.19±3.41 19.585 0.000 Hematoma volume V/mL， x±s 15.27±3.01 27.28±0.51 22.325 0.000 1 mmHg=0.133 kPa. Hcy: Homocysteine; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale

表 4 脑出血后3个月内存活和死亡组人口学统计和基线资料比较 Tab 4 Comparison of demographic and baseline data between survival group and non-survival group within 3 months

仅2/3的脑血管病可归因于如年龄、吸烟、高血压病、心脏病、糖尿病、高脂血症等已知的传统危险因素^[9]。2008年中国心脑血管病专家胡大一将伴有Hcy增高的高血压称为H型高血压^[10]。自此，H型高血压受到心脑血管病研究者的关注。本研究结果显示，H型高血压与脑出血24 h内血肿扩大及3个月时转归不良和死亡风险相关。有研究显示高血压合并高Hcy患者，其心脑血管事件的发生率约高出正常人12～28倍，高出单纯高血压患者3倍^[11]。

目前，研究者对血压与血肿扩大及转归的相关性存在争议。本研究结果显示收缩压增高为原发性脑出血患者血肿增大、转归不良与3个月内死亡的独立危险因素，这与Willmot等^[12]的研究结果一致。而Martí-Fàbregas等^[13]认为急性脑出血后第1个24 h内血压与血肿扩大无相关性。收缩压是心脏收缩时动脉内压力的最高值，当收缩压持续增高时，血管承受长时间较高压力或强烈的压力波动，局部出血压力增高，导致继续出血、血肿扩大。不断增高的血压亦不利于破裂血管处的止血^[14]。在此基础上如果伴有Hcy增高，这对血管无疑是双重打击。

Hcy是蛋氨酸在肌肉及肝中经脱甲基反应生成的含硫氨基酸。当血浆Hcy浓度升高时，血管内皮细胞选择性通透功能出现障碍，引起脂蛋白及胆固醇沉积于血管壁，灭活血管舒张因子一氧化氮(NO)，从而促进动脉粥样硬化的发生及血栓形成。Hcy亦可通过促进血栓素和前列腺素形成来影响血小板聚集及凝血因子活性，这可能是Hcy导致血肿增大的病理生理基础。因此，检测血浆Hcy水平，积极预防及控制高同型半胱氨酸血症，对预防动脉粥样硬化及脑卒中的发生有重要的临床意义^{[15, 16, 17]}。

本研究结果显示血肿扩大组、转归不良组及死亡组血浆Hcy水平分别高于血肿非扩大组、转归良好组和存活组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。同时高Hcy是原发性脑出血患者血肿增大、转归不良与3个月内死亡的独立危险因素。中、重型高血压脑出血患者Hcy浓度高于轻型患者，且随住院时病情程度加重血浆Hcy浓度增高，血浆Hcy浓度与脑出血患者病情的严重程度正相关; 脑出血患者预后与血浆Hcy的分析显示差异有统计学意义，表明血浆Hcy浓度与高血压脑出血患者的预后相关。康复患者与未愈及死亡患者血浆Hcy的比较差异有统计学意义，表明血浆Hcy的浓度越高预后越差。本研究中，298例高血压脑出血患者血浆Hcy 水平反映了患者病情程度及预后差异。因此，积极检测血Hcy浓度，早期调控高同型半胱氨酸血症，有助于改善脑出血患者的致残率，降低病死率。