2015, Vol. 36
2. 第二军医大学长海医院心血管内科, 上海 200433;
3. 南京政治学院上海校区干休所卫生所, 上海 20043
2. Department of Cardiology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;
3. Health Clinic, Cadres Sanatoriums, PLA Nanjing Political College (Shanghai Campus), Shanghai 200433, China
近年来，随着氯吡格雷等新型抗血小板药物与阿司匹林的联合应用，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后支架内血栓并发症进一步减少[1, 2]，术后常规应用肝素已不被指南推荐。但是新指南中关于PCI术后停用肝素抗凝仅局限于无并发症、简单病变，而对于较复杂的冠脉病变，术后仍推荐肝素抗凝，如2011年、2012年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)关于不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗的修订指南中指出对无并发症、简单病变的患者，PCI后停用抗凝治疗(ⅠB)[3, 4]，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)》建议对于行非复杂性PCI者术后不应常规应用普通肝素(Ⅰ类推荐，证据水平A)[5]。由于不论是低分子肝素还是普通肝素，都有激活血小板活性、诱导血栓形成、增加出血以及诱发血小板减少等并发症，特别是出血可以增加患者的病死率[6, 7]，也可以增加包括死亡、心肌梗死、脑卒中、支架血栓等不良事件的风险[8, 9, 10, 11, 12] ，为避免肝素抗凝带来的不良后果，许多临床医师在实际工作中已将PCI术后停用肝素抗凝的对象突破了目前指南所推荐的范围，即便是复杂的冠脉病变，除非术后出现无复流、冠脉夹层等并发症，术后均停用肝素抗凝，但对于复杂病变PCI术后肝素抗凝效果的研究却很少。本研究旨在明确复杂病变PCI术后肝素抗凝的有效性与安全性，为PCI术后合理抗凝治疗进一步提供依据。
1 资料和方法 1.1 病例选择本研究是一项随机、对照、前瞻性试验。2012年3月至2013年7月连续在第二军医大学长海医院、解放军411医院入选复杂冠脉病变(B2、C型病变)行PCI术后无特殊并发症的患者293例,根据计算机产生的随机数字号将入选患者随机分为2组：低分子肝素抗凝组和非抗凝组。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)临床诊断为稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死；(3)愿意而且能够接受规定的访视、治疗、实验室检查以及其他的研究活动；(4)择期手术者。排除标准：(1)严重肝、肾功能损害的患者[肾小球滤过率(GFR)<30 mL/(min·1.73 m2)]；(2)未能控制的高血压(≥180/110 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa);(3)血红蛋白<90 g/L；(4)血小板计数<100×109/L；(5)严重左心室功能不全[左室射血分数(LVEF)<30%]或心源性休克患者；(6)正在服用其他抗凝药物如华法林；(7)股动脉穿刺部位血肿直径>5 cm；(8)3个月内有出血性卒中史；(9)对阿司匹林、氯吡格雷、肝素及依诺肝素或其他低分子肝素过敏，有低分子肝素诱导的血小板减少症史(以往有血小板计数明显下降)；(10)不能耐受抗血小板治疗者；(11)术后出现冠脉夹层、无复流、侧支血管闭塞等并发症以及需使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂者。
1.2 用药方案术前已接受长期阿司匹林冶疗的患者在PCI术前服用阿司匹林100～300 mg；以往未服用阿司匹林的患者在24 h前给予阿司匹林300 mg。术前6 h或更早服用氯吡格雷者，给予氯吡格雷300 mg负荷剂量；如果术前6 h未服用氯吡格雷，给予600 mg。术前8~12 h用低分子肝素者，PCI术前静脉追加伊诺肝素0.3 mg/kg，如PCI术前8 h内接受过标准剂量伊诺肝素皮下注射，无需追加伊诺肝素。术中使用普通肝素，穿刺成功并置入动脉鞘后经鞘管侧壁注射肝素2 500 U，决定介入治疗者在插入导引导管前静脉内追加注射5 000~7 000 U肝素(或达到总量70~100 U/kg)，以后每小时酌情追加1 000~2 000 U，使活化凝血时间(ACT)保持在300~350 s。术后所有患者常规服用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，抗凝组于术后2 h加用伊诺肝素(患者体质量<60 kg者用量40 mg，体质量≥60 kg者用量60 mg，均1次/12 h，皮下注射，共用3 d)，非抗凝组术后不用肝素。根据患者实际情况，给予血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂和他汀类治疗，并加强对高危因素的控制。
1.3 PCI方法由两名有丰富介入经验的医师严格按规程进行操作，按常规经桡动脉和股动脉行冠状动脉造影检查，采用定量冠状动脉造影(QCA)法测定冠状动脉病变处狭窄程度，参照1988年ACC/AHA的病变分型标准对靶病变分型，靶病变直径狭窄≥70%，参考直径2.5～4.0 mm，按标准方法行冠状动脉内支架置入术，据病变情况选择不同支架。PCI 成功标准[5]：支架置入后残余狭窄<20%，前向血流达到心肌梗死溶栓试验(TIMI) 3级，无严重并发症。
1.4 研究终点及定义主要终点是PCI术后住院期间以及术后1个月、1年内主要心血管不良事件(MACEs)，包括心源性死亡、非致死性再次心肌梗死、靶血管再次血运重建术(TVR)。安全性终点是住院期间内发生出血事件。
TVR：任何原因对靶血管行再次血运重建，包括PCI术或冠状动脉旁路移植术(CABG)。心肌梗死[13]：PCI相关性心肌梗死是指基线肌钙蛋白(cTn)水平正常的患者，在接受PCI治疗后48 h内cTn水平升高至超过参考值上限(URL)第99百分位的5倍；或者基线水平升高的患者，cTn水平上升超过20%，且保持稳定或逐渐下降，同时还要求出现下列事件中的1种：症状提示心肌缺血；新出现缺血性心电图改变；血管造影结果与PCI并发症相吻合；或者有存活心肌新损失或新出现局部心壁运动异常的影像学证据。急性心肌梗死是指检测到心脏生物标记物水平上升和(或)下降超过URL第99百分位，且符合下列条件中的至少1项：有缺血症状；新出现或很可能新出现ST段显著抬高/T波改变或新出现左束支传导阻滞(LBBB)；心电图出现病理性Q波；有存活心肌新损失或新出现局部心壁运动异常的影像学证据；血管造影或尸检发现冠状动脉内血栓。出血事件：根据TIMI出血分级分为严重出血和小出血(包括较少出血、轻微出血)。TIMI 出血分级标准分为以下3类：(1)严重出血：颅内出血或临床可见出血(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L；(2)较少出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降30~50 g/L；(3)轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降<30 g/L。
1.5 统计学处理采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。分类变量用频数(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用x±s表示，符合正态分布且方差齐性者组间比较采用t检验，否则用非参数检验。住院期间小出血的影响因素采用logistic多因素回归分析。检验水准(α)为0.05。
2 结 果 2.1 两组患者基线资料的比较抗凝组147例患者中，失访1例，退出1例，共145例纳入分析；非抗凝组146例患者中，失访2例，退出1例，共143例纳入分析。两组间的一般临床资料、冠状动脉造影及PCI结果差异均无统计学意义。
2.2 两组患者术前、术后用药的比较两组间术前伊诺肝素、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂和他汀类等药物使用比例差异无统计学意义，术后阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、质子泵抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂和他汀类等药物使用比例差异无统计学意义。
2.3 两组住院期间出血事件的比较抗凝组的平均住院天数为(6.04±1.64)d，非抗凝组的住院天数为(5.43±1.54) d，非抗凝组的住院天数少于抗凝组(P=0.001)。住院期间抗凝组与非抗凝组严重出血发生率分别是4.8%(7/145)和2.8%(4/143)，差异无统计学意义(P=0.369)；小出血发生率分别是26.2%(38/145)和16.1%(23/143)，差异有统计学意义(P=0.036)。Logistic回归分析显示，PCI术后使用肝素以及≥75岁的高龄患者是小出血的危险因素(表 1)。
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表 1 住院期间小出血的多因素回归分析 Tab 1 Binary logistic analysis of minor bleeding and related variables during hospitalization |
住院期间共5例(1.7%)发生MACEs(均为PCI相关性心肌梗死)，其中抗凝组3例(2.1%)、非抗凝组2例(1.4%)；1个月时共有8例(2.8%)发生MACEs，其中抗凝组4例(2.8%)，非抗凝组4例(2.8%)；1年时共有17例(5.9%)发生MACEs，其中抗凝组8例(5.5%)，非抗凝组9例(6.3%)。两组间MACEs累计发生率差异无统计学意义(HR=0.875，95%CI：0.337~2.273；P=0.79)。具体见图 1。
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图 1 两组患者住院期间及术后1个月、1年MACEs发生率的比较 Fig 1 Rate of MACEs during hospital, days 1-30,days 1-365 A: MACEs during hospital; B: MACEs during days 1-30; C: MACEs during days 1-365; D: Kaplan-Meier curves representing the estimated cumulative incidence of two groups. MACEs: Major adverse cardiac events; PCI: Percutaneous coronary intervention; MI: Myocardial infarction; TVR: Target vessel revascularization |
PCI术后抗凝、抗血小板治疗被认为是术后预防支架血栓的经典治疗方法。近年来，随着氯吡格雷、替格瑞洛等新型抗血小板药物与阿司匹林的联合应用，PCI术后支架内血栓并发症进一步减少，术后常规应用肝素已不被指南推荐。但是新指南中关于PCI术后停用肝素抗凝仅局限于无并发症、简单病变。而对于较复杂的冠脉病变，PCI术后仍推荐肝素抗凝。对于PCI术后是否使用肝素抗凝以及肝素剂量等问题一直存有争议，近几年发表的大规模临床试验方案中，也有建议术后允许根据医生的判断用小剂量的抗凝剂肝素[14, 15, 16],但不论普通肝素还是低分子肝素都会带来剂量依赖性的出血并发症[17, 18, 19]。复杂病变更是增加了PCI术后出血的风险[20]。 因此，研究复杂病变PCI术后是否需低分子肝素抗凝具有十分重要的临床意义。
本研究通过对288例冠脉复杂病变患者在PCI术后是否使用肝素抗凝治疗进行对照研究，结果发现住院期间、术后1个月、术后1年两组MACEs的发生率差异无统计学意义，1年时MACEs的累计发生率差异无统计学意义。非抗凝组住院时间短于抗凝组(P=0.001)，住院期间小出血发生率也较抗凝组低(P=0.036)。Logistic回归分析显示，PCI术后使用肝素以及≥75岁的高龄患者与小出血有相关性(P<0.05)。由此可见，即使是复杂病变，PCI术后不予肝素抗凝治疗也不增加缺血事件，而且缩短住院时间、减少住院期间出血发生率。
多个研究已证实，PCI术后不予以肝素抗凝治疗较肝素抗凝治疗不但不增加缺血性事件，而且减少出血的发生率[21, 22]，在这些研究中，入选的患者不乏有复杂冠脉病变以及高血栓风险患者。ATLAST研究[23]是关于肝素抗凝治疗安全性和有效性的较大规模研究，入选的病例中含有较多的冠脉复杂病变患者 (包含血管直径≤2.5 mm、真性分叉病变、弥漫性病变等复杂病变)以及PCI术后血栓高危患者，该研究对2 000例PCI术后患者随机分为伊诺肝素抗凝组与非抗凝组，通过对1 102例患者1个月的随访，发现两组间主要终点事件总发生率差异无统计学意义(1.8% vs 2.7%，P=0.30)；两组间心肌梗死的发生率虽然差异有统计学意义(0.4% vs 1.6%，P=0.037)，但由于发生率较低，临床意义不大；小出血的发生率抗凝组高于非抗凝组(25% vs 5.1%，P<0.001)。该研究认为对大多数PCI术后患者，即便有支架血栓高危因素，抗血小板药预防支架血栓已经足够。本研究结果显示PCI术后不予肝素抗凝治疗不增加缺血事件，而且减少住院期间出血发生率，与ATLAST研究[23]结果一致，1个月时MACEs发生率2.8%，也与以上研究相接近。
Li等[24]在比较低分子肝素和普通肝素对PCI术患者有效性与安全性的研究中收集了2 397例非ST段抬高型心肌梗死患者，1 219例为肝素组(用药时间：自患者入院后者术后至少48 h)，1 178例为低分子肝素组(用药时间：自患者入院后至术后3~5 d)，随访8个月时两组MACCs的发生率分别为7.5%和7.6%，总发生率7.5%。本研究中随访1年时总MACCs的发生率5.9%，略低于前者。两个研究中入选病例不同(Li等[24]研究中入选的患者全为非ST段抬高型心肌梗死)可能是导致两者MACCs略有差异的主要因素。
本研究PCI术过程中均使用了普通肝素，存在交叉使用肝素的问题，根据SYNERGY 研究，交叉使用肝素会增加出血风险[17]，近年的指南也不推荐PCI术中、术后交叉使用肝素(Ⅲ类推荐)[25]，但指南只是参考了SYNERGY单个研究，该研究中PCI术经股动脉途径进行，并且患者对Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂具有较高的使用率，出血发生率显然较高。近年来，随着经桡动脉途径的增多，PCI术后出血的并发症已有明显减少[26, 27]。Sciahbasi等[28]也在近年的研究中证实，经桡动脉行PCI术时普通肝素与低分子肝素交叉使用并不增加出血事件。本研究中74%的患者经桡动脉行PCI术，因此可以认为肝素交叉使用对两组间出血事件的影响是极其微弱的。
在本研究中PCI术后不予肝素抗凝治疗非但不增加缺血事件，而且减少住院期间出血发生率、减少住院天数。提示即便是复杂冠脉病变，除非有冠脉夹层、无复流等并发症，PCI术后不予以肝素抗凝是安全、有效的。虽然本研究中入选的病例数较少，对研究结果可能会产生一定的影响，但仍对PCI术后的抗凝特别是复杂病变PCI术后的抗凝治疗具有指导意义。
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