第二军医大学  2015, Vol. 36 Issue (1): 103-107   PDF    
引用本文
范伟, 蔡海敏, 孙立光, 王旭东*, 聂岁锋*. 棘体海绵Acanthella cavernosa中次生代谢产物的分离鉴定[J]. 第二军医大学学报, 2015, 35(1): 103-107  
FAN Wei, CAI Hai-min, SUN Li-guang, WANG Xu-dong*, NIE Sui-feng*. Secondary metabolites of South China Sea sponge Acanthella cavernosa: isolation and identification[J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2015, 35(1): 103-107 (in Chinese with English abstract)  
棘体海绵Acanthella cavernosa中次生代谢产物的分离鉴定
范伟, 蔡海敏, 孙立光, 王旭东, 聂岁锋    
解放军425医院药剂科, 三亚 572000
收稿日期:2014-04-02     接受日期: 2014-11-02.
基金项目：海南省重点科技计划项目(ZDXM20110036), 海南省自然科学基金(811223), 海南省社会发展科技专项资金项目(SF201342), 海南省卫生厅科学研究课题(琼卫-99-23), 国家(省)重点科技项目三亚市配套资金(2012PT17).
作者简介：范伟,博士,主管药师.E-mail:xuehaizifw@hotmail.com
通信作者(Corresponding author)：王旭东, xudongwang007@163.com;聂岁锋, suifengnie@126.com
摘要：目的 对中国南海棘体海绵Acanthella cavernosa的次生代谢产物进行分离鉴定.方法 运用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、高效液相色谱等分离手段,对棘体海绵Acanthella cavernosa的丙酮提取物进行分离纯化,根据现代波谱技术结合文献报道进行结构鉴定.结果和结论 共分离得到7个化合物,分别鉴定为kalihinene X~Z (1 ~ 3)、(R)-3,5-diethyl-5-[(S,E)-2-ethylhex-3-en-1-yl] furan-2(5H)-one (4)、 methyl(2Z,6R,8S)-4,6-diethyl-3,6-epoxy-8-methyldodeca-2,4-dienoate (5)、 methyl(2Z,6R,8R,9E)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyl-2,4,9-dodecatrienoate (6)、methyl(2Z,6R,8S)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyldodeca-2,4-dienoate (7).化合物4 ~ 7为首次从Acanthella属中分离得到的聚酮类化合物.
关键词： 海绵     次生代谢产物     结构鉴定    
Secondary metabolites of South China Sea sponge Acanthella cavernosa: isolation and identification
FAN Wei, CAI Hai-min, SUN Li-guang, WANG Xu-dong, NIE Sui-feng    
Department of Pharmaceutics, No. 425 Hospital of PLA, Sanya 572000, Hainan, China
Abstract: Objective To investigate the secondary metabolites of the South China Sea sponge Acanthella cavernosa. Methods The acetone extract of A. cavernosa was purified by repeated column chromatography on silica gel, sephadex LH-20, and high-performance liquid chromatography (HPLC). Structures of the extract were determined by spectroscopic analysis and comparison with previously reported data. Results and Conclusion A total of 7 compounds were isolated and their structures were identified as kalihinene X-Z (1 - 3), (R)-3,5-diethyl-5-((S,E)-2-ethylhex-3-en-1-yl)furan-2(5H)-one (4), methyl(2Z,6R,8S)-4,6-diethyl-3,6-epoxy-8-methyldodeca-2,4-dienoate (5), methyl(2Z,6R,8R,9E)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyl-2,4,9-dodecatrienoate (6), and methyl(2Z,6R,8S)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyldodeca-2,4-dienoate (7); and compounds 4 - 7 were identified from the genus Acanthalla for the first time.
Key words: sponge     secondary metabolites     structure identification    

海绵是海洋里最原始的多细胞动物，从2亿年前发展至今已有1万多种，占海洋动物种类的7%，是一个庞大的海洋家族，除针海绵属(Spongilla)约20种为淡水产外，其余均分布在海洋的潮间带到8 500 m深处营固着生活。海绵一直是海洋药物研究的热点，其次生代谢产物拥有丰富的化学结构和生物活性的多样性。目前从海绵中发现的海洋药物有3种已成功上市，为阿糖胞苷、阿糖腺苷和甲磺酸艾日布林，它们分别用于治疗急、慢性淋巴细胞和髓性白血病，单纯疱疹病毒感染，晚期、难治性乳腺癌，疗效显著[1]。

Acanthella属海绵为寻常海绵纲 (Demospongiae)软海绵目(Halichondrida)Axinellidae 科动物。该属海绵的次生代谢产物中富含连有异腈基 (-NC)、异硫氰酸酯 (-NCS) 和甲酰胺(-NHCHO) 等特殊含氮官能团的倍半萜和二萜。此类化合物在天然产物中极为罕见，被认为是Acanthella属海绵化学分类学上的标记成分[2, 3, 4]。这些化合物通常具有显著的生物活性如抗疟、抗虫、抗污损、抗肿瘤及抗菌活性[5, 6, 7, 8, 9, 10]。近年来，我国学者林厚文等[11, 12]从棘体海绵A. cavernosa中发现了27个kailihinene类二萜类化合物，这些化合物显示了显著的抗污损活性和中等的细胞毒活性。郭跃伟等[13, 14]从Acanthella sp.中发现了2个含有异腈基和异硫氰酸酯的新化合物，林文翰等[15]从 A. cavernosa 中发现了3 个新的A环降甾醇类化合物。

本课题组采用体外细胞毒活性追踪分离方法，对棘体的活性成分进行了系统研究。运用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱以及高效液相色谱(HPLC)等分离纯化技术，对中国南海棘体海绵的次生代谢产物进分离纯化，得到7个化合物，并运用核磁共振、质谱等现代波谱技术结合文献报道对这7个化合物进行了结构鉴定。 1 材料和方法 1.1 样品

实验用棘体海绵于2011年采自中国南海西沙群岛，由中国科学院青岛海洋研究所李锦和研究员鉴定为Acanthella cavernosa。现保存在第二军医大学药学院海洋药物研究中心，编号为AC-1101。 1.2 主要仪器与试剂

Bruker Varian Avance-400核磁共振仪；Agilent 1100高效液相色谱仪(RID 检测器)，Zorba 300-C18柱(250 mm×9.4 mm，5 μm)；Sephadex LH-20凝胶由Amersham Pharmacia Biotech生产；TLC薄层板和柱色谱硅胶均由烟台黄务硅胶开发实验厂提供；开放柱色谱所用溶剂为分析纯，HPLC所用试剂为色谱纯，均由国药集团上海化学试剂公司生产。 1.3 次生代谢产物的提取与分离

将棘体海绵(Acanthella cavernosa,湿质量1.2 kg)机械粉碎,用丙酮(3×5 L)在室温下渗漉,渗至滤液由棕红色变到淡黄色; 合并提取液,减压浓缩得到总浸膏。将总浸膏混悬分散于水中,用二氯甲烷萃取4次,浓缩萃取液得到脂溶性浸膏(5 g)。将脂溶性浸膏混悬于90%的甲醇水溶液中,用石油醚萃取3次,浓缩萃取液得到石油醚层浸膏共1.2 g。石油醚层(1.2 g)采用硅胶柱色谱层析,以石油醚-乙醚(100∶0,99∶1,98∶2,95∶5,90∶10,80∶20,78∶22,75∶25,50∶50,0∶100) 和乙醚-甲醇(90∶10,0∶100)梯度洗脱,得到15个馏分ACP1~ ACP15。ACP7 (2 g)经过凝胶柱色谱(正己烷-二氯甲烷-甲醇=10∶10∶1)层析后,运用ODS柱色谱分离,得到24个馏分ACP7-1~24。ACP7-1 (11.5 mg)、ACP7-3 (18.8 mg)、ACP7-5 (30.9 mg)经过硅胶柱色谱层析,用石油醚-乙醚(50∶1,30∶1,20∶1)梯度洗脱,得到化合物 4 (0.7 mg)、 5 (2.0 mg)和 6 (4.0 mg)。 ACP7-6 (70.5 mg)经过凝胶柱色谱(正己烷-二氯甲烷-甲醇=10∶10∶1)和硅胶柱色谱(石油醚-乙醚=50∶1,30∶1,20∶1)分离,得到化合物 7 (8.6 mg)。 ACP13 (500 mg)经过凝胶柱色谱(正己烷-二氯甲烷-甲醇=10∶10∶1)和ODS柱色谱(80%~100% 甲醇)分离,得到5个馏分ACP13-1~5。ACP13-4 (140.7 mg)经过硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇50∶1,30∶1,15∶1)和HPLC柱色谱(88% 甲醇)分离得到化合物 1 (5.0 mg)、 2 (4.6 mg)、 3 (5.2 mg)。 2 结 果

所得7种化合物的结构见图 1。

图 1 化合物1～7的结构式 1 ：Kalihinene X； 2 : Kalihinene Y; 3 : Kalihinene Z; 4 : (R)-3,5-diethyl-5-[(S,E)-2-ethylhex-3-en-1-yl] furan-2(5H)-one; 5 : Methyl (2Z,6R,8S)-4,6-diethyl-3,6-epoxy-8-methyldodeca-2,4-dienoate; 6 : Methyl (2Z,6R,8R,9E)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyl-2,4,9-dodecatrienoate; 7 : Methyl (2Z,6R,8S)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyldodeca-2,4-dienoate
2.1 化合物 1 的结构鉴定

无色结晶 (CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D +25.7° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示5个甲基氢信号1.21 (3H,s)、1.35 (3H,s)、1.42 (3H,s)、1.56 (3H,s)、1.61 (3H,s),一个连氯质子信号3.69 (1H,dd,J = 4.2,12.2 Hz),一个烯氢质子信号5.65 (1H,brs),一个甲酰胺氢信号8.22 (1H,d,J = 12.4 Hz,CHO)/5.76 (1H,d,J = 12.4 Hz,NH); 在13CNMR和DEPT谱中,显示一个甲酰胺基团信号(162.8),5个甲基,6个亚甲基,5个次甲基和4个季碳信号,包括一个连甲酰胺基团的碳信号(55.2),一个连氯碳信号(65.2),一个三取代烯碳信号(129.6,128.0)和两个连氧季碳信号(75.2,76.0)。碳氢信号归属如下：1HNMR (400 MHz,CDCl3) 反式异构体: 1.21 (3H,s,H3-18),1.35 (3H,s,H3-17),1.42 (3H,s,H3-16),1.56 (3H,s,H3-20),1.61 (3H,s,H3-19),3.69 (1H,dd,J = 4.2,12.2 Hz,H-14),5.65 (1H,brs,H-5),8.22 (1H,d,J = 12.4 Hz,CHO),5.76 (1H,d,J = 12.4 Hz,NH),1.5~2.5复杂; 13CNMR (100 MHz,CDCl3) 反式异构体: 45.9 (C-1),19.1 (C-2),30.6 (C-3),129.6 (C-4),128.0 (C-5),35.0 (C-6),50.8 (C-7),22.5 (C-8),32.7 (C-9),55.2 (C-10),76.0 (C-11),37.0 (C-12),27.5 (C-13),65.2 (C-14),75.2 (C-15),22.8 (C-16),30.5 (C-17),21.0 (C-18),23.2 (C-19),27.2 (C-20),162.8 (10-NHCHO)。以上数据与参考文献[8]对照基本一致,故确定化合物 1 为kalihinene X。 2.2 化合物 2 的结构鉴定

无色结晶(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D +11.3° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示5个甲基氢信号1.21 (3H,s)、1.35 (3H,s)、1.42 (3H,s)、1.61 (3H,s)、1.65 (3H,s),一个连氯质子信号3.71 (1H,dd,J = 3.0,12.5 Hz),一个烯氢质子信号6.34 (1H,brs),一个甲酰胺氢信号8.27 (1H,d,J = 12.5 Hz,CHO)/5.61 (1H,d,J = 12.5 Hz,NH)。氢信号归属如下：1HNMR (500 MHz,CDCl3) 反式异构体: 1.21 (3H,s,H3-18),1.35 (3H,s,H3-17),1.42 (3H,s,H3-16),1.61 (3H,s,H3-20),1.65 (3H,s,H3-19),3.71 (1H,dd,J = 3.0,12.5 Hz,H-14),6.34 (1H,brs,H-5),8.27 (1H,d,J = 12.5 Hz,CHO),5.61 (1H,d,J = 12.5 Hz,NH),1.5~2.5复杂。以上数据与参考文献[8]对照基本一致,故确定化合物 2 为kalihinene Y。 2.3 化合物 3 的结构鉴定

无色结晶(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D +11.6° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示5个甲基氢信号1.23 (3H,s)、1.34 (3H,s)、1.42 (3H,s)、1.43 (3H,s)、1.61 (3H,s),一个连氯质子信号3.95 (1H,t,J = 4.5 Hz),一个烯氢质子信号5.67 (1H,brs),一个甲酰胺氢信号8.23 (1H,d,J = 12.5 Hz,CHO)/5.68 (1H,m,NH); 在13CNMR和DEPT谱中,显示一个甲酰胺基团信号(162.8),5个甲基,6个亚甲基,5个次甲基和4个季碳信号,包括一个连甲酰胺基团的碳信号(56.7)、一个连氯碳信号(64.6)、一个三取代烯碳信号(130.3,128.0)和两个连氧季碳信号(73.8,76.0)。碳氢信号归属如下：1HNMR (400 MHz,CDCl3)反式异构体: 1.23 (3H,s,H3-18),1.34 (3H,s,H3-17),1.42 (3H,s,H3-16),1.43 (3H,s,H3-20),1.61 (3H,s,H3-19),3.95 (1H,t,J = 4.5,H-14),5.67 (1H,brs,H-5),8.23 (1H,d,J = 12.5 Hz,CHO),5.68 (1H,m),1.5~2.5复杂; 13CNMR (100 MHz,CDCl3)反式异构体: 45.8 (C-1),19.5 (C-2),30.6 (C-3),130.3 (C-4),128.0 (C-5),35.1 (C-6),48.6 (C-7),22.9 (C-8),33.5 (C-9),56.7 (C-10),76.0 (C-11),29.2 (C-12),25.7 (C-13),64.6 (C-14),73.8 (C-15),23.8 (C-16),29.3 (C-17),23.2 (C-18),23.2 (C-19),27.2 (C-20),162.8 (10-NHCHO)。以上数据与参考文献[8]对照基本一致,故确定化合物 3 为kalihinene Z。 2.4 化合物 4 的结构鉴定

无色油状(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D +23.8° (c 0.05,CHCl3)。1HNMR谱中,显示4个连在仲碳上的甲基氢信号1.14 (3H,t,J = 7.0 Hz)、0.95 (3H,t,J = 7.2 Hz)、0.81 (3H,t,J = 7.5 Hz)、0.80 (3H,t,J = 7.5 Hz),3个烯氢质子信号6.82 (1H,t,J = 1.5 Hz)、5.25 (1H,dt,J = 6.5,15.0 Hz)、5.02 (1H,dd,J = 8.5,10.5 Hz)。氢信号归属如下：1HNMR (500 MHz,CDCl3) 6.82 (1H,t,J = 1.5 Hz,H-3),5.25 (1H,dt,J = 6.5,15.0 Hz,H-8),5.02 (1H,dd,J = 8.5,10.5 Hz,H-7),1.14 (3H,t,J = 7.0,H3-10),0.95 (3H,t,J = 7.2Hz,H3-12),0.81 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-14),0.80 (3H,t,J = 7.5Hz,H3-16)。以上数据与参考文献[16]对照基本一致,故确定化合物 4 为(R)-3,5-diethyl-5-[(S,E)-2-ethylhex-3-en-1-yl]furan-2(5H)-one。 2.5 化合物 5 的结构鉴定

无色油状(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D +175.6° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示3个连在仲碳上的甲基氢信号0.87 (3H,t,J = 7.5 Hz)、1.17 (3H,t,J = 7.5 Hz)、0.79 (3H,t,J = 6.0 Hz),一个连在叔碳上的甲基氢信号0.88 (3H,d,J = 4.0 Hz),1个连在羰基上的甲基氢信号3.69 (3H,s),两个烯氢质子信号4.83 (1H,s)、6.22 (1H,brs)。氢信号归属如下：1HNMR (500 MHz,CDCl3) 4.83 (1H,s,H-2),6.22 (1H,brs,H-5),1.68 (1H,m,H-7),1.28 (1H,m,H-8),1.22 (1H,m,H-10),1.22 (1H,m,H-11),0.87 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-12),2.19 (1H,dd,J = 1.5,7.5 Hz,H-13),1.17 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-14),1.86 (1H,m,H-15),0.79 (3H,t,J = 6.0 Hz,H3-16),0.88 (3H,d,J = 4.0 Hz,H3-17),3.69 (3H,s,H3-18)。以上数据与参考文献[16]对照基本一致,故确定化合物 5 为methyl (2Z,6R,8S)-4,6-diethyl-3,6-epoxy-8-methyldodeca-2,4-dienoate。 2.6 化合物 6 的结构鉴定

无色油状(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D+178.6° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示4个连在仲碳上的甲基氢信号0.95 (3H,t,J = 7.0)、0.78 (3H,t,J = 7.5 Hz)、0.77 (3H,t,J = 7.2 Hz)、1.15 (3H,t,J = 7.5 Hz),1个连在羰基上的甲基氢信号3.69 (3H,s)和4个烯氢质子信号4.80 (1H,d,J = 0.6 Hz)、6.18 (1H,brs)、5.03 (1H,dd,J = 15.5,8.0 Hz)、5.23 (dt,J = 15.5,6.5,6.0 Hz)。氢信号归属如下：1HNMR (500 MHz,CDCl3) 4.80 (1H,d,J = 0.6 Hz,H-2),6.18 (1H,brs,H-5),1.76(1H,m,H-7a),1.91 (1H,m,H-7b),1.77 (1H,m,H-8),5.03 (1H,dd,J = 15.5,8.0 Hz,H-9),5.23 (dt,J = 15.5,6.5,6.0 Hz,H-10),1.98 (1H,m,H-11),0.95 (3H,t,J = 7.0,H3-12),2.13 (1H,m,H-13),0.77 (3H,t,J = 7.2 Hz,H3-16),1.74 (1H,m,H-15a),1.83 (1H,m,H-15b),0.78 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-18),1.14 (1H,m,H-17a),1.36 (1H,m,H-17b),1.15 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-14),3.69 (3H,s,H3-19)。以上数据与参考文献[17]对照基本一致,故确定化合物 6 为methyl (2Z,6R,8R,9E)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyl-2,4,9- dodecatrienoate。 2.7 化合物 7 的结构鉴定

无色油状(CH2Cl2),10%香草醛-硫酸显紫色,[α]25D+170.4° (c 0.05,CHCl3)。在1HNMR谱中,显示4个连在仲碳上的甲基氢信号0.87 (3H,t,J = 7.0 Hz)、1.14 (3H,t,J = 7.5 Hz)、0.79 (3H,t,J = 7.5 Hz)、0.80 (3H,t,J = 7.5 Hz),一个连在羰基上的甲基氢信号3.68 (3H,s)和两个烯氢质子信号4.81 (1H,s)、6.21 (1H,s)。在化合物的13CNMR和DEPT谱中，显示5个甲基碳信号14.1、12.1、8.1、10.6、50.5,两对3取代烯碳信号83.7、171.7、140.1、139.8和一个羰基碳信号166.9。碳氢信号归属如下：1HNMR (500 MHz,CDCl3) 4.81 (1H,s,H-2),6.21 (1H,s,H-5),1.60 (1H,dd,J = 14.5 Hz,5.0 Hz,H-7a),1.80 (1H,m,H-7b),1.23 (1H,m,H-8),1.12 (1H,m,H-9),1.17 (1H,m,H-10),1.28 (1H,m,H-11),0.87 (3H,t,J = 7.0 Hz,H3-12),2.18 (1H,ddd,J = 1.5,7.5,15.5 Hz,H-13),1.14 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-14),1.73 (1H,m,H-15a),1.86 (1H,m,H-15b),0.79 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-16),1.18 (1H,m,H-17),0.80 (3H,t,J = 7.5 Hz,H3-18),3.68 (3H,s,H3-19); 13CNMR (125 MHz,CDCl3) 166.9 (C-1),83.7 (C-2),171.7 (C-3),140.1 (C-4),139.8 (C-5),98.1 (C-6),41.7 (C-7),27.1 (C-8),34.4 (C-9),29.0 (C-10),23.0 (C-11),14.1 (C-12),18.6 (C-13),12.1 (C-14),31.7 (C-15),8.1 (C-16),34.3 (C-17),10.6 (C-18),50.5 (C-19)。以上数据与参考文献[17]对照基本一致,故确定化合物 7 为methyl (2Z,6R,8S)-3,6-epoxy-4,6,8-triethyldodeca-2,4-dienoate。 3 讨 论

本研究是对中国南海棘体海绵次生代谢产物的报道，化合物 4 ~ 7 为首次从Acanthella属海绵中分离得到的聚酮类化合物。

Acanthella属海绵的主要化学成分是含有异腈基、异硫氰酸酯、甲酰胺等基团的倍半萜和二萜类化合物，化合物 1 ~ 3 对藤壶幼虫Balanus amphitrite显示抗污损活性，EC50分别为0.49、0.45和1.1 μg/mL[8]; 对HCT-116、A549、HeLa、QGY-7701和MDA-MB-231细胞株显示中等细胞毒活性，IC50范围为6~18 μmol/L[12]。总结吡喃环上含氯原子的kalihinol类化合物的文献,发现14-Cl原子的相对构型可通过C-12的化学位移决定,当C-12的化学位移为28~33时14-Cl处于竖键上,当C-12的化学位移为37~40时14-Cl处于横键上,这符合γ邻位交叉效应(γ-gauche effect),即在吡喃环中当有较大基团处于竖键时会对γ位的C产生场效应,使其碳化学位移下降4~5，因此判断化合物 1 的Cl原子处于横键，而化合物 3 的Cl原子处于竖键。本次研究首次发现其含有聚酮类化合物，丰富了该属海绵次生代谢产物的多样性，在化学分类学上具有较大的意义。此类成分在棘体海绵化学防御机制中的生态作用还有待进一步研究。 4 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。

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