子宫平滑肌瘤(子宫肌瘤)是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤之一，好发于育龄期妇女，合并妊娠发生率高达10％～30％^[1]，另外还可出现流产、早产和产后大出血等情况，严重危害孕产妇及胎儿的健康和生命。30岁以上妇女子宫肌瘤的发生率达20%～25%，绝经之前，随着年龄增长，发病率呈现升高趋势^[2,3,4]。其临床症状包括月经量增多、继发性贫血、下腹部有包块、尿频、排尿困难、便秘和不孕等^[5,6]。对于存在上述明显症状，或合并妊娠患者，手术是主要的治疗手段^[7]。目前国内常见的手术方式有子宫全切术和子宫肌瘤切除术。子宫全切术缺点明显，越来越多的女性患者选择行子宫肌瘤切除术。但子宫肌瘤切除术术后复发问题较常见。据国外的研究报道，术后5年累计复发率达52.9%^[8,9,10]；国内吴晚英等^[7]的研究表明，术后10年总复发率为46.2%。目前有诸多文献研究中国女性子宫肌瘤切除术后复发率及其主要危险因素，但是结果不尽一致。本研究旨在全面收集国内外相关文献，系统分析中国女性子宫肌瘤切除术后复发率及主要危险因素，以期为临床医生在子宫肌瘤治疗方式及术后复发的预防方面的循证决策提供依据。 1 资料和方法 1.1 检索资源

计算机检索中文数据库(中国知网、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台)和外文数据库(PubMed、Web of Science)，检索时间从建库至2014年2月28日，检索主题为中国女性子宫肌瘤切除术后复发率及危险因素。 1.2 检索策略

采用主题词与自由词结合的方式进行检索，中文检索式为(子宫肌瘤or子宫平滑肌瘤)and(切除术or剔除术or挖除术)and(复发)and(因素or危险因素or高危因素)。英文检索式为(Uterine myoma OR Uterus myoma OR Uterine fibroids OR Uterine fibroid OR Myoma of uterus OR Hysteromyoma OR Myoma OR Uterine neoplasms)AND(Myomectomy OR Uterine myoma resection OR Myomatectomy)AND(Recurrence OR Relapse OR Recrudesce OR Recidivation)AND(Relevant factors OR Related factor OR Risk factors OR Factor,risk OR Factors,risk OR Risk factor OR Dangerous factors OR Hazards OR Causes)AND China。检索到的文献导入NoteExpress2文献管理软件进行管理和筛选。 1.3 纳入和排除标准

本研究纳入符合以下标准的原始研究：(1)研究内容关于中国女性子宫肌瘤术后复发率及危险因素；(2)研究设计类型为队列研究；(3)手术方式为子宫肌瘤切除术或剔除术；(4)诊断复发标准明确；(5)语言为中文或英文。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)文献数据不全或不符合提取标准；(3)综述、科普、观点类文章。 1.4 文献筛选

按照纳入与排除标准，对检索得到的文献进行文题和摘要筛选；之后对有可能符合要求的文献进行全文筛选。上述两步筛选均由两名研究人员同步、独立进行，之后进行交叉核对，如有分歧，通过讨论或参考第三方意见达成一致，最终确定纳入的文献。 1.5 文献质量评价

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准^[11]，对纳入的文献进行质量评价。NOS是观察性研究的质量评价量表，包括：研究对象选择4个条目(4分)，组间可比性1个条目(2分)和结果测量3个条目(3分)。总分共计9分,0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究^[12]。由两名研究者独立对文献进行评价，评价结果若出现分歧，则课题组进行讨论确定，必要时咨询相关专家意见。 1.6 数据提取

数据提取表经过预提取并反复修改后最终确定。由两名研究者按照预先制定的提取表独立提取纳入文献的信息，提取的主要内容包括：(1)文献基本信息，包括文题、作者及发表时间；(2)研究基本特征，包括研究对象、研究时间、研究类型和地区；(3)主要结局指标，包括复发率和危险因素(根据所有纳入文献研究的危险因素和临床经验，提取纳入本研究的危险因素)等数据。两名研究者交叉核对，最终确定提取表内容。 1.7 统计学处理

采用Stata11.0软件进行统计分析。定量合并分析子宫肌瘤切除术后总体复发率。根据复发定义时间概念不同，我们将所纳入研究分成4个亚组：(1)组Ⅰ，以术后为起点的复发；(2)组Ⅱ，以术后1个月为起点的复发；(3)组Ⅲ，以术后3个月为起点的复发；(4)组Ⅳ，以术后6个月为起点的复发。根据第一次手术是否剥除干净后复发，我们将所纳入研究分成2个亚组：(1)组A，第一次手术剥除干净后复发；(2)组B，第一次手术不确定是否剥除干净后复发。对两种分类标准下的所有亚组，分别计算合并复发率。

应用Q检验进行异质性检验，若P<0.05且I²>50%时，说明研究间异质性大，采用随机效应模型进行合并；否则选用固定效应模型。计算合并RR值及95％CI，并进行Z检验，若P<0.05，则为差异有统计学意义。采用逐一排除法进行敏感性分析，以检测meta分析的结果是否稳健。用 Egger’s检验和 Begg’s检验对发表偏倚进行分析。 2 结 果 2.1 纳入文献基本情况

检索后共得到207篇文献，文献筛选后，最终纳入25篇文献，共计25项研究(文献筛选流程见图 1)。共包括4 900例病例，累计复发1 331例，未复发3 569例，研究对象进行手术的时间 范围从1996年到2012年，随访时间从 2个月到10年不等，研究地点包括了我国的华东、华南、华中、华北、西北等地区；纳入文献质量评价得分最低5分，最高7分。详见表 1。

图 1

Fig. 1

图 1 文献筛选流程图 Fig. 1 Literature search for meta-analysis

表 1(Table 1)

表 1 纳入研究基本特征及文献质量评价 Tab 1 Characteristics and quality evaluation of included studies Study Published year Sample size (n) Age year Incidence of recurrence(%) Recurrence time t/month Follow-up time t/month Quality evaluation Gu et al[5] 2013 300 39.1±14.8 31.7 NR 12-48 7 Liu et al[6] 2008 82 20-55 23.2 6-66 NR 6 Wu et al[7] 2011 247 35-45 46.2 6-87 60-120 7 Cao[13] 2011 192 39.6±2.3 24.5 32.5±10.3 41.5±17.4 7 Fei[14] 2013 153 41.3±3.4 45.1 NR 60-120 7 Liu et al[15] 2012 445 34.5±2.3 21.1 38.5±12.8 38.4±15.6 7 Long et al[16] 2011 86 39.4±6.5 24.4 12.8±9.0 20.7±5.5 6 Pi[17] 2011 121 34.9±9.5 24.8 NR 14.5±8.5 5 Qu et al[18] 2007 234 NR 23.1 6-52 2-64 7 Tian[19] 2010 264 38.4±4.7 31.8 12-68 42.2±16.2 7 Wu et al[20] 2013 189 NR 28.6 NR 18.5±6.3 7 Zhu[21] 2007 441 38.3±7.9 28.3 40.8±19.0 37.8±18.6 6 Dong[22] 2009 234 NR 23.1 6-52 2-64 7 Guo et al[23] 2011 96 27-46 4.2 3.5-52 6-60 7 Li[24] 2013 95 NR 16.8 NR NR 7 Lin et al[25] 2013 126 35-45 45.2 NR 74.4±7.2 6 Shang[26] 2013 194 32±6.5 23.7 NR 6.5-36 7 Yu[27] 2012 137 35-45 35.8 21.6±2.4 34.0±11.2 6 Wang et al[28] 2002 58 2l-44 20.7 1.5-53 2.5-53 6 Sun et al[29] 2013 157 43.6±5.8 31.8 NR 12-48 6 Lu et al[30] 2010 149 20-53 35.6 NR 12-84 6 Mu et al [31] 2013 75 ＜40 32.0 13.2±7.2 36.0±9.6 5 Li et al[32] 2013 432 35.2±9.4 23.4 NR 54±19.2 6 Luo[33] 2013 93 28-43 22.6 NR 2-60 7 Xu[34] 2013 300 32-55 12.7 NR NR 5 NR：Not reported

表 1 纳入研究基本特征及文献质量评价 Tab 1 Characteristics and quality evaluation of included studies

每篇文献报道的复发率不尽相同，经合并，得出中国女性子宫肌瘤切除术后的复发率为27%,见图 2。最终纳入10个危险因素，包括年龄、体质指数(BMI)、初潮年龄、术前孕次、术前产次、家族史、肌瘤数目、肌瘤大小、术后药物治疗、术后妊娠，各种因素与复发之间关系的合并RR值及95%CI见表 2。从表 2可以看出，增加术后复发风险的因素有初潮年龄<14岁[1.30(1.10,1.53)]、术前孕次0次[1.27(1.12,1.45)]、子宫肌瘤家族史[1.32(1.09,1.59)]、肌瘤数目多发[2.41(1.71,3.40)]。其他因素则对术后复发的影响无统计学意义。

图 2

Fig. 2

图 2 子宫肌瘤切除术后复发率的meta分析森林图 Fig. 2 Meta-analysis of the recurrence rate after myomectomy

表 2(Table 2)

表 2 子宫肌瘤复发危险因素的meta分析和发表偏倚检测结果 Tab 2 Meta-analysis of recurrence risk factors after myomectomy and publication bia examination Factor Studies n Exposed group RN/TN Unexposed group RN/TN Meta-analysis RR(95％CI) Z P Age<40 years 12 522/1 557 219/738 1.09(0.86,1.39) 0.71 0.478 BMI≥24 kg/m2 4 140/378 219/738 1.21(0.85,1.73) 1.07 0.285 Menarche age<14 years 5 162/411 190/652 1.30(1.10,1.53) 3.04 0.002 Times of pregnancy=0 10 149/324 559/1 387 1.27(1.12,1.45) 3.60 0.000 Preoperative parity=0 8 142/332 469/1 442 1.33(0.91,1.94) 1.46 0.145 Family history=yes 6 70/156 280/844 1.32(1.09,1.59) 2.82 0.005 Fibroids number≥2 23 1036/2 573 407/2 245 2.41(1.71,3.40) 5.01 0.000 Fibroids size≥5 cm 11 132/545 339/1 176 1.16(0.99,1.36) 1.80 0.072 Postoperative medication=yes 6 132/545 339/1 176 1.08(0.69,1.69) 0.34 0.731 Postoperative pregnancy=no 12 707/2 133 130/390 1.03(0.82,1.29) 0.24 0.807 RN：Recurrence number; TN：Total number

表 2 子宫肌瘤复发危险因素的meta分析和发表偏倚检测结果 Tab 2 Meta-analysis of recurrence risk factors after myomectomy and publication bia examination

根据复发定义时间概念不同所分亚组的分析结果：组Ⅰ(以术后为起点的复发)包含8篇文献^{[6,17,25,27,28,29,30，31]}，合并复发率及95%CI为31%(0.26,0.37)；组Ⅱ(以术后1个月为起点的复发)包含2篇文献^[5,19]，合并复发率及95%CI为32%(0.28,0.36)；组Ⅲ(以术后3个月为起点的复发)包含3篇文献^{[14, 16, 21]}，合并复发率及95%CI为33%(0.21,0.44)；组Ⅳ(以术后6个月为起点的复发)包 含12篇文献^{[7，13，15，18，20，22，23，24，26，32，33，34]}，合并复发率及95% CI为22%(0.17,0.28)。以第一次手术是否剥除干净后复发所分亚组的分析结果：组A(第一次手术剥除干净后复发)含14篇文献^{[5，7，13，15，18，20，22，23，24，26，32，33，34]}，合并复发率及95%CI为24%(0.18,0.29)；组B(第一次手术不确定是否剥除干净后复发)包含11篇文献^{[6，14，16，17，21，25，27，28，29，30，31]}，合并复发率及95%CI为32%(0.27,0.36)。结果显示，这两种因素对总体复发率没有实质性影响。针对不同危险因素，本研究对每篇文献逐一排除后，各危险因素RR值均没有实质性改变。 2.4 发表偏倚

对不同危险因素，用Egger’s检验和Begg’s检验来评价纳入文献的发表偏倚，结果显示部分文献存在发表偏倚。存在发表偏倚的因素有：年龄(Egger’s test,P=0.012;Begg’s test,P=0.02)，BMI(Egger’s test,P=0.03;Begg’s test,P=0.089)，术前孕次(Egger’s test,P=0.028;Begg’s test,P=0.754)，术后妊娠(Egger’s test,P=0.033;Begg’s test,P=0.024)。其他因素未见明显的发表偏倚。 3 讨 论 3.1 文献和研究的基本情况

目前全国发表的主要文献有25篇；研究地区主要涉及中国的华南、西北、华东、华中和华北地区，各地区平均复发率依次从33.2%到18.4%不等，其影响复发的危险因素也不尽一致。各队列研究开始的时间(研究对象行手术治疗的时间)在1996年1月到2012年7月之间，近5年发表的文献占21篇。基本上没有研究符合暴露与非暴露组组间可比性的标准，导致纳入研究的质量受影响，所以临床上应该多开展更高质量的相关队列研究。 3.2 中国女性子宫肌瘤切除术后复发率及危险因素

子宫肌瘤切除手术后复发是很常见的问题，部分需要再次手术，严重的会导致患者最终失去生育能力，从而给女性的身心健康乃至生命安全造成重大威胁。目前，国内外有一些关于中国女性子宫肌瘤切除术后复发问题的研究，但研究结果中复发率和危险因素都不尽一致。Meta分析可以将不同研究中有争议的结果进行定量合成。本研究旨在综合国内外研究结果的基础上，采用meta分析的方法，对子宫肌瘤切除术后复发率及主要危险因素进行综合评估。

本分析纳入的25篇文献报道的术后复发率差异较大，从4.2%到46.2%不等^[7,23]。Meta分析结果显示，中国女性子宫肌瘤切除术后复发率为27%。依据复发定义的时间概念，我们将纳入文献分为4个组：组Ⅰ以术后为起点发现子宫肌瘤记为复发，组Ⅱ以术后1个月为起点，组Ⅲ以术后3个月为起点，组Ⅳ以术后6个月为起点。各亚组合并复发率的分析结果分别为：31%、32%、33%、22%。结果表明，以术后不同时间为起点定义复发，对总体复发率的影响不大。纳入的25篇研究中虽然有部分缺失复发时间具体值，但是这些研究中都对复发有明确的时间规定，而复发例数是依据定义统计得到的，因此具体复发时间缺失对结果影响不大。纳入研究中有3篇缺失随访时间，剔除这3篇，复发率没有实质性改变。根据第一次手术是否剥除干净后复发，我们将纳入研究分成两个亚组：组A为第一次手术剥除干净后复发，组B为第一次手术不确定是否剥除干净后复发。两个亚组合并复发率的分析结果分别为24%、32%。结果表明，这方面概念的不同对总体复发率的影响也不大。可能是因为现在的医疗条件较好，一般在第一次手术时都能将肉眼可见的子宫肌瘤剥除干净。本研究的复发率和国外研究^[8,35-36]报道的术后5年复发率10%~62%有所差异，原因可能包括种族和遗传因素等。虽然子宫肌瘤的病因至今还不清楚，但有研究确切表明雌、孕激素是肌瘤生长的主要因素，有家族遗传倾向的子宫肌瘤患者与没有家族遗传性的临床特征和分子特征明显不同^[2，3]。即便国内外有差异，但子宫肌瘤切除术后复发的比例高是显而易见的，建议临床上慎重选择该手术方式，对欲行该手术的患者应该积极采取措施进行干预。

我们最终纳入10个可能影响术后复发的危险因素进行研究，与患者自身情况相关的有术时年龄、BMI、初潮年龄、术前孕次、术前产次、术后妊娠、子宫肌瘤家族史；与肌瘤生长方式相关的有肌瘤数目、肌瘤大小；临床干预措施方面有术后药物治疗。本研究结果显示初潮年龄<14岁、术前孕次0次、子宫肌瘤家族史、肌瘤数目多发等是导致子宫肌瘤切除术后复发的危险因素。而术时年龄、BMI、术前产次、术后妊娠、肌瘤大小、术后药物治疗与复发无明显相关性。这说明初潮年龄小，有家族史，术前未怀过孕，肌瘤数目为多发的子宫肌瘤患者在选择治疗方式时要慎重，或者术后可进行合适的药物干预，定期体检监测子宫肌瘤复发情况，以预防复发或者控制复发子宫肌瘤的生长。结果显示，术前有怀孕史对术后复发是保护因素，而尚未发现术前产次、术后妊娠可以降低复发(P=0.145、P=0.807)。这可能与目前的研究样本量较小有关，其是否是明确的保护因素还有待进一步研究。本研究的结果也显示，肌瘤数目多发的危险性是单发的2.41倍，虽然刘蓉^[6]、皮冰^[17]、田芳芳^[19]、商晶华^[26]等的研究中肌瘤数目采用的是术中确定的，而其他19篇文献都是术前记录的，但这不影响其作为危险因素的结果。

目前，Fauconnier等^[37]也做过关于子宫肌瘤切除术后复发率及危险因素的研究，由于该研究只检索了Medline数据库，纳入文献不全，只是做了简单的综述，并没有进行系统的评价。本研究主要讨论中国女性子宫肌瘤切除术后复发率及主要危险因素，检索了中国知网、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库和万方数据知识服务平台4个中文数据库和PubMed、Web of Science两个英文数据库，纳入25个原始研究共4 900个研究对象，从一定程度上综合了国内外发表的近10年来中国女性子宫肌瘤复发率及危险因素的研究，具有一定的参考价值。本文中Egger’s 和Begg’s检测结果表明某些危险因素存在着发表偏倚，可能原因是部分文献仅报道了有统计学意义的危险因素，并未对无统计学意义的危险因素的数据进行说明。还有可能是因为研究某些危险因素又符合本研究数据提取标准的原始文献数量少。 3.3 本研究的局限性及展望

本研究严格按照meta分析的方法进行，但各研究间异质性大，异质性产生的主要原因可能是研究地区不同和各个医院的医疗水平不同。不足之处有：(1)纳入文献研究的危险因素不尽相同，本研究仅对纳入研究中关注程度较高或可以合成的危险因素进行分析，而对部分危险因素未予以评价，例如肌瘤部位在各纳入文献中的界定都不一致；(2)纳入研究的质量参差不齐，部分研究样本量小，代表性较差，这在一定程度上影响研究结果的准确性。

根据本研究分析可见，中国女性子宫肌瘤切除术后复发率高，同时复发与初潮年龄、术前孕次、肌瘤数目、子宫肌瘤家族史等因素有关。子宫肌瘤切除手术后复发的患者足月妊娠的概率降低，再次手术的患者中有一定的比例需要切除子宫，严重影响女性身心健康^[37]。我们在明确了术后复发的危险因素后，建议临床医生对子宫肌瘤患者的治疗方式谨慎选择，为临床预防子宫肌瘤切除术后的复发提供指导，有利于降低该手术术后复发率，或及早对子宫肌瘤复发患者进行干预治疗，尽可能减少患者痛苦，提高其生活质量。 4 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。