中性粒细胞属于小吞噬细胞，来源于骨髓干细胞，是血液中数目最多的白细胞，约占外周血白细胞的50%~70%。在感染和炎症时，中性粒细胞能够根据迁移信号迅速动员到达感染部位，释放活性介质、吞噬抗体或补体结合的病原体，在天然免疫(innate immunity)中发挥关键作用^{[ 1 ]}。

随着研究的深入，越来越多的研究表明中性粒细胞在获得性免疫(acquired immunity)中也具有重要的功能。中性粒细胞能够分泌多种趋化因子(CXCL1、CXCL2、CCL2)、促炎细胞因子(IL-1α、IL-7、MIF)、抗炎细胞因子(IL-1RA、TNFβ1)、集落刺激因子(G-CSF、GM-CSF)、促血管生成和纤维形成因子、TNF超家族等^{[ 2,3,4 ]}，通过与巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)、自然杀伤(natural killer，NK)细胞、淋巴细胞、间质干细胞(mesenchymal stem cell)等相互作用^{[ 5 ]}，调节获得性免疫中效应细胞的激活和增殖，从而在感染、自身免疫性疾病、慢性炎症和肿瘤等一系列疾病的病理过程中发挥重要的作用^{[ 1 ]}。本文就中性粒细胞在获得性免疫中的重要作用作一综述。

抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)是指能摄取和在细胞内加工抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的细胞。通常所说的APC包括DC、单核/巨噬细胞、B淋巴细胞等常规表达MHC-Ⅱ类分子的细胞，也称专职性APC。其共同特点是组成性表达MHC-Ⅱ类分子和其他参与诱导T细胞活化的共刺激分子，能主动摄取抗原并加工处理抗原和提呈抗原信息给T淋巴细胞^{[ 6 ]}。

大量的证据表明，中性粒细胞可作为一类新型APC，提呈抗原并诱导T细胞增殖和分化。早有实验证实，人的中性粒细胞可以在GM-CSF、IFN-γ或IL-3的刺激下表达MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子CD80、CD86^{[ 7 ]}；在类风湿性关节炎、Wegener肉芽肿以及持续性金黄色葡萄球菌感染的部位也有中性粒细胞表达MHC-Ⅱ类分子^{[ 8 ]}；中性粒细胞还可通过MHC-Ⅰ类分子限制性的方式将外源性抗原提呈给CD8⁺的T细胞^{[ 9 ]}。最近，有研究者发现中性粒细胞能够诱导性表达MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子，并能在负载抗原肽后以MHC限制性的方式引起抗原特异性的T细胞增殖^{[ 10 ]}。在实验中，Abi Abdallah等^{[ 10 ]}分离出鼠的中性粒细胞，用OVA_323-339进行预处理，与OVA特异性T细胞共培养，中性粒细胞的表面表达出MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子CD80、CD86，诱导T细胞增殖并分化为Th1和Th17；但是，当使用Transwell小室(允许蛋白质通过但不允许细胞通过)将两种细胞分开培养后，中性粒细胞便无法激活T细胞，表明中性粒细胞的这种作用需要和T细胞直接接触。中性粒细胞激活的T细胞是抗原特异性的初始T细胞(naive T cell)，而以往认为只有DC才能激活初始T细胞。中性粒细胞在体外诱导T细胞向Th1和Th17的分化不依赖于外源性的细胞因子，这可能是中性粒细胞所特有的，其他APC如DC，需要在细胞培养中添加重组的细胞因子才能介导T淋巴细胞群的正常分化^{[ 11 ]}。MHC-Ⅱ类分子与其他中性粒细胞分泌的细胞因子不同，并不属于中性粒细胞的组成性表达，即不是通过胞吐作用将细胞内已合成的MHC-Ⅱ类分子转移至胞膜，而是中性粒细胞与T细胞直接接触后诱导性表达^{[ 10 ]}。

Th17细胞是T细胞的一个独立亚群，其分化是由TGF-β和IL-6介导的。Th17参与自身免疫和一些炎症相关的疾病，如人类的Crohn病和小鼠的实验性自身免疫性脑炎，在应对肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等细胞外病原体的感染时发挥保护性作用。IL-17是Th17的特征性细胞因子，它的一个重要特性是募集中性粒细胞和促进粒细胞生成，促进中性粒细胞发挥细胞毒作用和吞噬能力。一方面，抗原孵育的中性粒细胞诱导Th17的分化，产生IL-17；反过来，IL-17能够促进中性粒细胞的活力。中性粒细胞和Th17之间还可通过表达趋化因子和趋化因子受体而相互联系(cross talk)^{[ 10 ]}。

中性粒细胞除了自身提呈抗原，还能促进DC的抗原提呈作用^{[ 5,12 ]}。中性粒细胞释放趋化因子吸引DC和T细胞，并释放细胞因子诱导DC表达共刺激分子、分泌IL-12和TNF-α。这是由中性粒细胞表面的Mac-1、分泌的TNFα和DC表达的DC-SIGN 3者共同介导的^{[ 11 ]}。

2 激活B细胞免疫应答

在获得性免疫反应中，B细胞主要参与体液免疫，通过B细胞受体(B cell receptor，BCR)接触抗原后活化，分化成分泌抗体的浆细胞以及可长时间存在的记忆B细胞^{[ 13 ]}。B细胞对大多数外来抗原的抗体反应需要与CD4⁺T细胞直接接触，即T细胞依赖性的免疫应答。而T细胞非依赖性的免疫应答主要通过受体与各类配体(包括补体如C3b，微生物产物如CpG、双链RNA、鞭毛，肿瘤坏死因子超家族的成员如BAFF、APRIL等)结合后传递的第二信号来诱导^{[ 12 ]}。B细胞对T细胞非依赖性抗原的应答尽管不依赖于T细胞，但是仍然需要其他细胞，主要是单核细胞、巨噬细胞、DC和NK细胞的作用。有研究表明，脾脏边缘区的中性粒细胞也参与这一过程，能够诱导非T细胞依赖性的B细胞免疫应答^{[ 14,15 ]}。

边缘区(marginal zone，MZ)B细胞主要存在于脾脏，分布在B细胞滤泡细胞群的边缘。MZ B细胞的主要功能是对细菌等血源性抗原迅速产生T细胞非依赖性的抗体反应。由于它们处于半激活状态，从而能够比滤泡B细胞更迅速地激活并在能够接触到血中抗原的脾边缘窦附近聚集^{[ 16 ]}。在人体中，滤泡主要是由初始状态的T细胞组成的，而记忆性B细胞和能分泌免疫球蛋白(immunoglobin，Ig)的B细胞都局限在边缘区。记忆性B细胞的一个主要特点是它们能够对暴露的特定抗原迅速作出应答，因此，它们在脾边缘区的聚集给它们提供了空间上的优势，能够遇到从血液中流经脾脏的特异性的抗原^{[ 17,18 ]}。

Puga等^{[ 17 ]}研究了人、猴和鼠的脾脏，发现在脾边缘区的附近存在大量的表达中性粒细胞标记，如过氧化物酶和弹性蛋白酶的细胞，而在不具备边缘区的扁桃体、淋巴结等淋巴器官内中性粒细胞很少。将MZ B细胞和这种中性粒细胞共培养后，MZ B细胞分泌了IgM并经类别转换重组产生了IgG和IgA。这些特性是血液中的中性粒细胞所不具备的。而且这些脾脏的中性粒细胞对脾滤泡B细胞的作用很小，表明脾脏的中性粒细胞能够特定地协助MZ B细胞分化成为分泌抗体的浆细胞。

脾脏的中性粒细胞与血中的中性粒细胞表型不同，包括两种不同的中性粒细胞，称作N_BH1和 N_BH2。 N_BH1高表达CD40L、CD86、CD95以及在B细胞激活中发挥作用的转录编码因子如TNFSF13A、TNFSF13、IL-6、IL-21，而N_BH2能够诱导MZ B细胞表达胞苷脱氨酶进行抗体类型转换，促进抗体分泌，从而增强免疫应答。在培养基中加入BAFF、APRIL、IL-21的拮抗剂后，脾脏的中性粒细胞的诱导MZ B细胞分化IgM分泌细胞的能力就消失了，表明这些刺激因子参与了这一反应；而且，加入这些拮抗剂后IgG和IgA的分泌并未完全消失而只是有所减少，表明参与中性粒细胞诱导的类型转换分子不仅包括BAFF、APRIL、IL-21，也包括其他分子如CD86^{[ 17,19 ]}。这些研究表明，体内的BAFF和IL-21不仅来源于DC和Th细胞，中性粒细胞也能产生这些因子。

对一群具有中性粒细胞减少症的患者进行研究发现，这些患者循环血液中缺乏MZ B细胞，针对T细胞非依赖型抗原的抗体滴度也低^{[ 17 ]}。这提示MZ B细胞生成减少后会削弱针对T细胞非依赖型抗原的免疫反应，即体内缺乏中性粒细胞会影响B细胞的分化。但这种情况下人类受损的免疫系统也可能是由于主要的B细胞缺陷而不是中性粒细胞不足或功能异常，如Wiskott-Aldrich综合征，MZ B细胞和对T细胞非依赖型抗原的免疫应答的异常是由于B细胞异常导致^{[ 20 ]}。我们还需要进一步研究N_BH2的作用机制，来证实脾脏中性粒细胞对人体MZ B细胞的确切作用。

3 中性粒细胞对适应性免疫的调节作用

免疫抑制是免疫调节的重要环节，能够防止免疫系统过度激活对机体造成损伤。但是在许多病理反应中免疫抑制是有害的，例如感染性疾病和恶性肿瘤，可能加速疾病的进展。介导免疫抑制作用的主要是淋巴细胞，此外，骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)也参与免疫抑制^{[ 21 ]}。在小鼠的感染性疾病、骨髓移植、自身免疫性疾病和肿瘤模型中，MDSCs通过精氨酸酶Ⅰ或活性氧(reactive oxygen species，ROS)抑制T细胞的功能^{[ 22 ]}。L-精氨酸是多种T细胞发挥功能所必需的，精氨酸酶Ⅰ可通过耗尽微环境中的L-精氨酸来抑制T细胞的功能。MDSCs也可通过局部释放H₂O₂来抑制T细胞的功能，其可能机制包括T细胞表面巯基表达的改变，NF-κB的激活，以及人肌动蛋白素的氧化^{[ 23 ]}。中性粒细胞可作为这些MDSCs的一部分，发挥免疫抑制作用。Pillay等^{[ 24 ]}发现，人体内的一群具有特殊表型的成熟中性粒细胞能在严重炎症时进入血液循环以抑制T细胞的激活。这些细胞属于MDSCs，具有多态、多分叶核，可能比正常血液中的中性粒细胞更成熟，具有CD11c^bright/CD62L^dim/CD11b^bright/CD16^bright的特殊表型，与普通中性粒细胞相不同。

中性粒细胞通过整合素αMβ2(Mac-1)与T细胞间形成免疫突触，中性粒细胞表面的膜联NADPH氧化酶产生O₂^-，在突触间隙释放O₂^-的下游产物H₂O₂来抑制T细胞增殖。中性粒细胞的这种作用依赖于Mac-1(CD11b/CD18)和中性粒细胞与T细胞间的直接接触。

这种特殊表型的中性粒细胞的激活只存于在体试验中，在体外试验中用各种促炎因子和抗炎因子刺激均不能使其激活。这可能是培养皿形成自我稳态的中性粒细胞，缺少周围组织环境的诱导作用。一方面是炎症在体内会诱导免疫应激，产生的糖皮质激素、儿茶酚胺等都能够动员成熟的中性粒细胞，而在体外不可能模拟组织中这样的环境；另一方面，培养皿中的中性粒细胞一般24 h内就发生凋亡，而处于循环血液里的中性粒细胞的半衰期长得多(平均约3.75 d)，组织中的中性粒细胞的半衰期则更长^{[ 24 ]}。

大部分情况下，在发生急性或慢性炎症的组织中会出现中性粒细胞和T细胞。由于中性粒细胞的炎症常导致组织损伤，中性粒细胞诱导的T细胞增殖抑制可能对限制T细胞激活是很重要的，从而在炎症条件下保持耐受。急性全身性炎症、严重外伤的患者体内，可观察到类似的CD62L^dim中性粒细胞，能够诱导Mac-1依赖的T细胞抑制^{[ 25 ]}。和实体瘤相关的中性粒细胞可促进肿瘤进展、恶化，原因可能是抑制了抗肿瘤细胞的免疫应答。类似的，Nagaraj等^{[ 26 ]}在转移癌患者体内发现了未成熟的髓系和粒系来源的MDSCs，MDSCs的免疫抑制作用可能限制了抗癌疫苗的作用。

4 小 结

近年来，中性粒细胞的功能得到了极大的扩展，中性粒细胞在天然免疫、获得性免疫、细胞交联、慢性炎症和肿瘤等方面都发挥重要作用。体外培养和在体试验的结果一致表明，中性粒细胞的作用机制及与其他细胞的相互作用很复杂：一方面，中性粒细胞能够协助DC，诱导T细胞增殖、分化，促进免疫应答；另一方面，中性粒细胞可通过抑制B细胞发挥免疫抑制作用。现已初步了解中性粒细胞在慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤发生中的作用，还需要进一步明确其作用机制，以作为靶点来寻找新的治疗策略。

5 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。