非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损因素所致，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，发病率为20%～30%^[1]，并且与肥胖、糖尿病、心血管事件等密切相关^[2]。通过饮食调节及减重等方式可改善NAFLD，但是难以维持，胰岛素抵抗理论在临床上已被广为接受，胰岛素增敏剂虽然有一定治疗效果，但会引起体质量增加等不良反应，治疗靶点也过于局限。因此，研究者正积极寻找新的分子靶点来寻求NAFLD治疗的突破。本文介绍了11个热点分子机制，主要包括孕烷

X受体(pregnane X receptor，PXR)、叉头蛋白O1(forkhead box protein O1,FOXO1)、类法尼醇X受体 (farnesoid X receptor,FXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)、甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,THR)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、p53、 核因子E2相关因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2) 、线粒体、大麻素受体和胆汁酸受体，这些分子在脂质代谢的发生发展中起到了重要的作用。

1 核转录因子、PPARs、TR 1.1 核转录因子

PXR、FOXO1和FXR是核受体家族的成员,主要作用是调节机体内环境稳态,调控多种基因表达。PXR、FOXO1和FXR与肝脂肪变性及糖脂代谢异常密切相关^{[3, 4, 5]}，在糖脂代谢中起着重要的调控作用。

PXR最初被认为是一种调节药物代谢的核受体，随着研究的增多，最初的定义也在不断更新。PXR基因过表达小鼠比野生型及PXR基因敲除小鼠的肝脏三酰甘油蓄积明显增多^[3]，机制主要表现在3个方面:(1)PXR增强脂肪的合成；(2)PXR增强脂肪合成酶和ATP柠檬酸裂解酶转录；(3)PXR使肝细胞摄取更多游离脂肪酸^{[6, 7]}。FOXO1是叉头家族成员,可刺激糖异生，动物实验和临床观察都发现FOXO1具有调节糖代谢和脂代谢的双重作用，在NAFLD患者中，FOXO1的过度表达与肝坏死性炎症和胰岛素抵抗的严重程度相关^[5]。而PXR可作为FOXO1的辅助抑制物，抑制糖异生^[8]。

FXR可以调控肝脏脂代谢，对抗炎症和肝纤维化的进展。目前，FXR激动剂正应用于治疗代谢综合征的研究^[9]。近年来，在肝内及肝外，FXR已成为调节血脂、血糖和炎症的关键。FXR分为FXRα和FXRβ，FXRα主要存在于肝脏、肠、肾、肾上腺，而在脂肪组织中的水平比较低。而FXRβ主要存在动物体内，人体中不表达^[10]。研究发现FXR基因敲除的小鼠给予高脂饮食后可出现高脂血症、肝脂肪变性与坏死性炎症、肝纤维化，证明FXR与肝脏生理之间有密切联系^[11]。当小鼠敲除低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLr)基因和FXR基因，就会受到肥胖的打击，单纯敲除LDLr基因的小鼠，高脂饮食只会诱导无炎症性的肝脂肪变性，而LDLr基因和FXR基因均敲除的小鼠表现为坏死性炎症伴肝脂肪变性，提示FXR可能防止单纯性脂肪肝向NAFLD的进展^[11]。FXR可促进线粒体脂肪酸β-氧化，抑制脂肪合成基因的转录^[12]。FXR还可增加载脂蛋白C-Ⅱ和LDLr基因表达，使载脂蛋白A-Ⅰ基因的表达受抑制，起到拮抗肝脏纤维化进程的作用^[11]。

PPARs家族成员分别由不同的基因编码，并各有特点，是脂质代谢的主要调控因子^[13]。PPARα主要在肝脏、肾脏及肌肉组织中表达，PPARγ在脂肪组织中表达。PPARs与DNA结合，具有独特的功能。PPARα和PPARγ分别是贝特类与噻唑烷二酮类药物的靶点^[14]。PPARα能直接调节蛋白质生成所需的脂肪酸摄取、氧化所需的酶。缺乏PPARα的小鼠出现高三酰甘油血症的表现^[15]。 PPARγ是脂肪生成、储存中最重要的转录调节因子。PPARα和 PPARγ在脂质代谢中具有相反的作用。PPARα能促进脂肪利用，PPARγ则促进脂质的储存。体内一些脂肪酸和前列腺素类可作为PPARγ拮抗剂，目前胰岛素增敏剂(罗格列酮和吡格列酮等噻唑烷二酮类药物)是主要的PPARγ拮抗剂。

PPARs是肝脏调节脂质代谢的关键，这些受体可能影响不同人群的NAFLD易感性。同时，PPARs又是很多治疗NAFLD药物的靶点。

1.3 TR

甲状腺激素可改善肥胖和降低低密度脂蛋白水平。随着甲状腺素这些药物的发展，针对不同组织所存在的不同TR进行个体化治疗成为了趋势^[16]。目前已知2种TR:TRα 和 TRβ，主要位于心脏和肝脏。以TR为靶点的药物在动物和小型临床试验均表现出较好的降脂性能^{[17, 18]}。代表药物MB07811作用于不同的动物模型(包括脂肪肝ob/ob小鼠、Zucker糖尿病大鼠和高脂喂养小鼠)进行评估，发现血浆里的总胆固醇及三酰甘油水平均有所下降，而对游离脂肪酸、心脏质量、促甲状腺激素无明显影响^[18]，这表明MB07811具有肝脏选择性作用。GC-1是另一种选择性TRβ1受体激动剂，不仅能改善脂肪肝，还能标记肝损伤和脂质过氧化的过程；不仅能阻止脂肪浸润，还可以改善NAFLD的进展。此外，这类药物还可以从两方面减轻氧化应激:一方面，增加能量循环，提高氧化磷酸化，减少活性氧的形成^[19]，而活性氧过多可导致氧化应激，促进NAFLD的进程^[20]；另一方面，为还原型谷胱甘肽和其他还原性物质的再生提供必要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH)，从而有利于活性氧的清除^[19]。

综上所述，这些药物在治疗NAFLD和相关的代谢紊乱方面效果肯定，但需进一步的人体临床研究。

研究发现二甲双胍、体育锻炼、限制热量、瘦素、脂联素介导的噻唑烷二酮类药物的疗效依赖于AMPK，促使我们重新考虑酶的活性在糖脂代谢中的多重作用。AMPK除了维持葡萄糖稳态，还可调节肝脏脂质代谢，AMPK激动剂现正在开发用于2型糖尿病的治疗，对血脂也有一定治疗作用^[21]。而研究表明5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸、α-硫辛酸对AMPK的活化可减少啮齿动物的肝脏脂肪含量^[22]。

研究发现，p53和其转录产物与脂肪肝的发病机制有关。抑制p53可减少NAFLD小鼠肝脏脂肪变性。Derdak等^[23]研究发现p53抑制剂PFT(Pifithrin-α，p-Nitro)可抵抗高脂饮食导致的体质量增加、谷氨酸转氨酶升高、脂肪变性、氧化应激和细胞凋亡。在PFT处理的小鼠肝脏，丙二酰辅酶A脱羧酶的表达有所增加，其作用是降解丙二酰辅酶A，该酶为脂肪酸的合成原料。因此，PFT可降低脂肪酸的合成。PFT还可作用于高脂饮食小鼠，有利于脂肪酸的β-氧化，进而降低肝三酰甘油累积。

Nrf2是一种介导氧化应激的转录因子，是治疗肝脏疾病的新靶点^[24]。脂质过氧化反应会损害核苷酸和蛋白质的合成，从而诱导细胞凋亡、炎症和肝纤维化。Nrf2的激活能有效地防止野生型小鼠肝脏脂质的积累^{[24, 25]}，机制主要有两个途径:第一，Nrf2的激活导致的脂肪酸合成酶表达减少;第二,Nrf2的激活可预防某些炎症效应^[24]。Nrf2预防炎症的机制为在正常条件下，脂多糖可诱导肿瘤坏死因子α的表达，引起炎症^[26]。而Nrf2活化增加血红素氧合酶和醌氧化还原酶抗体基因表达，血红素氧合酶可以防止肿瘤坏死因子α的功能，从而抑制炎症反应^[24]。

此外，Nrf2可激活超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，它们的活性下降可导致NAFLD等疾病。Nrf2激动剂Protandim可分别提高两者活性至30％和54％,可拮抗NAFLD等疾病的进展^[27]。Nrf2活化还可降低血浆中纤维化的信号因子转化生长因子β水平，因此有助于减轻肝纤维化的进展^[24]。此外，萝卜硫素激活Nrf2，继而抑制人肝星状细胞中转化生长因子β信号表达来拮抗肝纤维化^[28]，再一次表明了活化的Nrf2有抗纤维化作用，可能减轻NAFLD。

由此可见，Nrf2在NAFLD的发生发展中起到了重要的调控作用，针对这一靶点进行药物研究可能成为药物治疗NAFLD的新突破。

线粒体功能在代谢性疾病的治疗中越来越受到关注，受损线粒体存在脂质平衡缺陷、生物能量障碍和生产过剩的活性氧(ROS)^[29]，导致脂质积累和氧化应激。功能失调性和(或)耦合线粒体ATP耗竭导致肝细胞死亡，或通过改变膜通透性使细胞凋亡。目前新的针对肝脏线粒体功能障碍的选择性分子和纳米载体技术具有治疗前景。

大麻素受体是治疗肥胖的新靶点。最近研制出新型减重药物的作用靶点即大麻素受体，既可以减轻体质量，又可以治疗非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)^[30]。实验和临床资料表明，激活大麻素受体1可促进胰岛素抵抗和肝脂肪生成^[30]，而胰岛素抵抗和肝脂肪生成是NAFLD的发病机制中的两个关键步骤。 此外，大麻素受体1加速了肝纤维化的进展^[31]。这些研究结果为研究大麻素受体1拮抗剂在治疗NAFLD和NASH中的使用提供了一个强有力的证据。

胆汁酸在调节肝脏糖脂代谢中具有重要作用，具有FXR、G蛋白偶联的胆汁酸受体5(TGR5)依赖性^[32]。胆汁酸受体调节肝脏单核细胞的活性并增加NAFLD易感性。McMahan等^[32]研究指出db/db小鼠应用INT-767(FXR/TGR5双重拮抗剂)治疗6周后，NASH的组织学特征、肝内单核细胞的数目及比例均有所改善。因此，FXR/TGR5双重拮抗剂可能成为治疗NAFLD的新药。

综上所述，虽然我们对NAFLD的分子发病机制尚未完全明确，但很多转录因子和细胞因子已被证实参与NAFLD的病理生理变化，并且成为NAFLD治疗的潜在靶点，为研究治疗NAFLD提供了良好的分子基础。因此，除了目前常规药物治疗方法外，未来NAFLD的治疗方案可能是抑制炎症、平衡甲状腺轴、促进脂肪的代谢、改善线粒体功能、抑制大麻素受体1等。 5 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。