胃癌是消化系统常见恶性肿瘤,在世界范围内,胃癌发病率占所有恶性肿瘤的第4位,死亡率位列恶性肿瘤第2位,年死亡人数达70多万^[1]。我国属胃癌高发区,2009年我国胃癌发病率为36.21/10万,胃癌死亡率为25.88/10万,均高于世界平均水平^[2]。胃癌发病原因至今未明,多数学者认为是由多种因素综合作用的结果,如幽门螺杆菌感染、高盐饮食、亚硝胺致癌物质、原癌基因激活等,且其发病率随时间、环境、医疗策略的改变同样发生变化^[3,4,5,6]。早在1953年,Aird等^[7] 就已发现胃癌发生与ABO血型之间可能存在关联。此后国内外学者进行诸多研究以期阐明血型与胰腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤之间可能存在的关联^[8,9]。在胃癌领域,虽多有文献报道ABO血型与胃癌发生存在联系,但结果并不一致。本研究在统计第二军医大学长海医院胃癌病例基础上,通过检索PubMed数据库筛取相关文献,进行ABO血型系统与胃癌发生风险的病例-对照研究及相关meta分析,以期更好地明确ABO血型与胃癌发生可能存在的关联。 1 资料和方法 1.1 病例-对照研究

对第二军医大学长海医院2011年10月至2012年12月的930例住院胃癌患者(多次住院患者只统计首次住院)进行统计,明确其血型分布。对照组选取该院同期8 426例非胃癌住院患者,对其血型分布进行统计。对病例组和对照组进行χ²检验,计算各血型对胃癌发生风险的优势比(OR)及其95%CI,以分析各血型与胃癌发生的危险程度。 1.2 文献系统评价 1.2.1 检索策略与文献提取

检索PubMed数据库,文献语种不限,起始时间不限,截止时间为2013年12月31日,检索策略为: “ABO Blood-Group System”[Mesh] AND “Stomach Neoplasms”[Mesh]。手工检索正在进行的病例-对照研究、专题报告、未发表的资料、会议文献等。

通过阅读文章题目和摘要选择相关文献,查找出相关文献并由2名研究者各自独立阅读全部文献全文,根据纳入排除标准对文献的研究设计、纳入病例组、对照组选择及观察结果判断方式进行评价,选择是否将文献纳入分析;文献是否纳入分析存在分歧时,交由第3名研究者根据纳入排除标准重新评价,第3方评价后决定文献是否纳入分析并作为最终意见。对决定纳入分析的文献采集相关研究数据,对只提供各血型在病例组、对照组样本中所占构成比的文献,将构成比换算成样本数后纳入分析。 1.2.2 文献纳入、排除标准

纳入标准: (1)文献研究类型属病例-对照研究;(2)文献中涉及的病例组及对照组相关数据,均应由作者亲自调查所得;(3)对照组选择需是与病例组处同一时期、区域的人口样本(如选取同一医院同期的非胃癌患者作为对照);(4)病例组胃癌经病理确诊;(5)基于同一样本的文献,只选取其中最详细数据报告的文献。

排除标准: (1)文摘、综述等二、三次文献;(2)病例组未明确经病理诊断证实;(3)对照组与病例组选择的人口样本不处于同一时期、存在区域差异,或选取特殊人群造成混杂影响;(4)病例组、对照组样本的选取系引用他人文献数据;(5)无法获取详细资料的文献,如无法获得病例组、对照组相关数据致使无法进行统计分析。 1.2.3 文献质量评价

对所有经纳入、排除标准筛取的病例-对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(The Newcastle-Ottawa scale, NOS)进行评价, 由2人独立进行,如有分歧采用第三方意见^[10]。按NOS量表评价内容分8个给分条目、9个给分点,每点评1分。(1)研究人群的选择: 病例选择是否恰当?是否有代表性？对照组的选择是否与病例组为同一人群对照?如何确定对照组？每点1分,共4分;(2)组间可比性: 研究设计和统计分析时是否考虑病例组和对照组的可比性,对混杂因素是否控制？年龄、种族、区域、性别、样本结构等均视为重要混杂因素,凡控制一项者评1分,共2分;(3)对暴露因素的确定: 如何对暴露因素进行确定？是否采取相同的方法确定病例组和对照组的暴露因素？两组的无应答率？每点1分,共3分。总评分大于6分的文献认为是高质量。 1.3 统计学处理

采用Meta-Analyst 3.13软件进行meta分析,计数资料采用比值比(OR)为效应量,各效应量均以95％CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用I²检验,当各研究间异质性可接受(I²<50%)时,采用固定效应模型进行meta分析;若各研究间存在统计学异质性(I²≥50%),分析其异质性来源,如无临床异质性,采用随机效应模型进行分析。必要时,采用敏感性分析检验结果的稳定性,检验水准(α)为0.05。采用发表漏斗图观察是否存在发表偏倚,必要时采用Egger’s检验对发表偏倚进行定量检测。在ABO血型与胰腺癌发生风险的meta分析中,发现可能存在东西方差异^[9],为了探究本研究是否存在此类问题,对纳入的6篇研究根据研究人群来源的不同进行亚组分析。 2 结 果 2.1 病例-对照研究结果

分析结果表明: 930例胃癌患者中,包括A型血386例(41.51%)、B型血209例(22.47%)、O型血254例(27.31%)、AB型血81例(8.71%)。8 426例非胃癌对照组住院患者中,包括A型血2 617例(31.06%)、B型血2 190例(25.99%)、O型血2 893例(34.33%)、AB型血726例(8.62%)。统计分析后发现,血型A较非A血型胃癌发生风险升高(OR=1.58,95%CI为1.37~1.81);血型B较非B血型胃癌发生风险降低(OR=0.83,95%CI为0.70~0.97);血型O较非O血型胃癌发生风险下降(OR=0.72,95%CI为0.62~0.84);血型AB较非AB血型,在胃癌发生风险上未见明确统计学意义(OR=1.01,95%CI为0.80~1.29)。 2.2 Meta分析结果 2.2.1 检索结果

根据检索策略,排除重复文献,共检索出文献166篇。经纳入、排除标准检验后,最 终纳入文献5篇^{[11,12,13,14,15]}(图1),均为病例-对照研究,对其中只提供了各血型在病例组、对照组样本中所占构成比的文献,将构成比换算成样本数后重新整理,结合笔者统计第二军医大学长海医院病例,共5 439例胃癌患者,基本资料见表1。

图1

Fig. 1

图1 文献筛选流程图

表1(Table 1)

表1(Table 1)

表1 纳入文献的基本特征 纳入研究 病例组 总例数 A血型 B血型 AB血型 O血型 对照组 总例数 A血型 B血型 AB血型 O血型 研究人 群来源 亚组 分组 Nakao等[11] 703 319 109 81 194 1 465 572 324 141 428 日本 国外 Qiu等[12] 474 124 114 40 196 404 110 106 26 162 中国 国内 El Hajj等[13] 174 88 16 8 62 18 972 6 762 2 555 737 8 918 美国 国外 Su等[14] 2 955 758 826 204 1 167 7 276 1 948 1 875 457 2 996 中国 国内 Lisker等[15] 203 74 21 1 107 6 830 2 074 602 137 4 017 美国 国外 笔者统计本院病患 930 386 209 81 254 8 426 2 617 2 190 726 2 893 中国 国内 合 计 5439 1749 1295 415 1980 43 373 14 083 7652 2 224 19 414

表1 纳入文献的基本特征

采用NOS量表对纳入的文献进行质量评价,各纳入文献总评分均大于6分,为高质量文献,具体结果见表2。

表2

表 2(Table 2)

表2 根据NOS量表对纳入文献的质量评价 纳入研究 研究人群 的选择 组间 可比性 暴露因素 的测量 合计 Nakao等[11] 4 2 3 9 Qiu等[12] 4 1 3 8 El Hajj 等[13] 3 1 3 7 Su等[14] 4 2 3 9 Lisker等[15] 4 1 3 8 笔者统计本院病患 4 2 3 9

表2 根据NOS量表对纳入文献的质量评价

血型A与胃癌发生风险(图2A): 纳入分析的6项研究间存在统计学异质性(I²≥50%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示血型A较非A血型在胃癌发生风险上差异存在统计学意义(OR=1.28,95%CI为1.01~1.62)。

血型B与胃癌发生风险(图2B): 纳入分析的文献间存在统计学异质性(I²≥50%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示血型B较非B血型在胃癌发生风险上差异不存在统计学意义(OR=0.87,95%CI为0.70~1.08)。

血型O与胃癌发生风险(图2C): 纳入分析的文献间存在统计学异质性(I²=54%),采用随机效应模型。Meta分析结果显示血型O较非O血型在胃癌发生风险上差异存在统计学意义(OR=0.84,95%CI为0.73~0.96)。

血型AB与胃癌发生风险(图2D): 纳入分析的文献间异质性可接受(I²<50%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示血型AB较非AB血型在胃癌发生风险上差异不存在统计学意义(OR=1.10,95%CI为0.98~1.24)。 2.3 发表偏倚分析

对纳入研究的文献进行漏斗图分析,漏斗图基本对称,发表偏倚较小。

图2

Fig. 2

图2 血型与胃癌发生风险的meta分析结果 A: A血型; B: B血型; C: O血型; D: AB血型

6项研究中研究人群来源于中国人群的资料有3项,来源于国外人群的研究有3项,具体分组如表1。结果发现: (1)在探究血型A与胃癌发生风险关系中,国外亚组中仍发现血型A为胃癌发生的危险因素(OR=1.44,95%CI为1.16~1.78),但国内亚组中并未发现两者相关(OR=1.13,95%CI为0.77~1.65); (2)血型B与胃癌发生的风险，在两亚组中均未见统计学意义(国内: OR=0.95,95%CI为0.76~1.19;国外: OR=1.18,95%CI为0.39~3.57); (3)血型O在国外人群样本中,较非O血型胃癌发生的风险降低(OR=0.79,95%CI为0.63~0.98);但在国内人群样本中,未发现统计学相关性(OR=0.88,95%CI为0.72~1.08); (4)血型AB与胃癌发生的风险在国内外人群中均未见统计学意义(国内人群: OR=1.09,95%CI为0.95~1.25;国外人群: OR=1.23,95%CI为0.95~1.61)。以上亚组分析时同样进行异质性检验。 3 讨 论

ABO血型系统与肿瘤发生、患者预后相关性的探讨由来已久,最近Risch等^[9]一项关于ABO血型与胰腺癌发生风险的meta分析提示,血型A较非A血型增加胰腺癌发生风险,血型B、AB在西方人群中为增加胰腺癌发生的危险因素,但在中国及日本人群样本中结果却并不一致,可能存在东西方差异^[5]。此外,ABO血型与鼻咽癌、皮肤癌的发生或患者预后等也存在一定关联^[16,17]。

本研究对ABO血型与胃癌发生关系进行了病例-对照研究,结果证实ABO血型系统与胃癌发生风险存在一定相关性,血型A较非A血型增加胃癌发生风险(OR=1.58,95%CI为1.37~1.81)。通过检索PubMed数据库筛取文献进行meta分析,结果表明: 血型A较非A血型发生胃癌风险增大(OR=1.28,95%CI为1.01~1.62),可视为胃癌发生的危险因子,这也与既往研究一致^[18]。但亚组分析时发现该结果在国内外人群中存在差异,提示血型A可能并非影响国内人群胃癌发生的独立危险因素,其对胃癌发生风险的作用可能受到种族、环境等影响。血型O较非O血型发生胃癌风险降低(OR=0.84,95%CI为0.73~0.96),可认为是胃癌发生的保护因素,但亚组分析同样发现国内外人群存在差异。血型B较非B血型、血型AB较非AB血型在胃癌发生风险上未发现统计学相关性,亚组分析时结果与血型O一致,均未发现统计学相关性。本研究局限性在于: (1)纳入研究的部分文献未对年龄、性别混杂因素进行控制,易对结果造成偏倚风险;(2)纳入研究的部分文献样本量偏小,且病例组中未将贲门癌从胃癌中区分出来细化分析;(3)本研究的文献检索范围仅局限于PubMed,而病例对照研究仅选取笔者所在长海医院数据,可能存在发表偏倚。

ABO血型的发现距今已有100多年,该系统主要由A、B抗原及其相应抗体组成,其编码基因位于染色体9q34.1~34.2,由A、B、O 3种等位基因组成,共4种基因表型(血型A、B、AB、O,其对应个体红细胞表面分别表达A抗原、B抗原、A抗原和B抗原、H抗原)。对于ABO血型影响胃癌以及其他肿瘤发生的机制至今并未明确,有研究对30例 (A型21例、B型4例、O型5例) 皮肤鳞状细胞癌组织进行免疫组织化学染色,显示有84%(21/25)的A型或B型血患者肿瘤组织中存在A抗原或B抗原的丧失,且A抗原或B抗原表达丧失的肿瘤组织多伴随着相应糖基转移酶的缺失^[19]。更早期有学者利用流式细胞仪检测骨髓恶性肿瘤患者红细胞表面A、B、H抗原(O型血个体只表达ABO血型抗原的基础物质H抗原),同样发现部分(9/28)A或B型血患者肿瘤细胞存在A或B抗原丧失,另有21%(6/28)的O型血患者肿瘤细胞存在H抗原丧失^[20]。此外,国外学者在部分O型血胃癌患者的肿瘤标本中检测到A型血糖链抗原或A糖基转移酶,提示在组织癌变过程中还可能伴随血型抗原的异常表达^[21],以上研究均显示ABO血型与肿瘤发生密切相关。

目前已明确幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)与胃癌发生密切相关^[22],其感染导致的慢性炎症是胃癌发生、发展的一个危险因素。依据Hp是否含有空泡细胞毒素(vacuolating cytotoxin, VacA)和细胞毒性相关抗原(cytotoxin-associated antigen, CagA)将Hp分为2种亚型: 一种含有VacA及CagA;另一种不含VacA及CagA。已发现感染含有CagA的Hp的人群,其胃癌发生风险高于不含CagA的Hp感染人群^[23]。血型抗原结合黏附分子A (blood group antigen-binding adhesion A, BabA)与Hp引起胃部疾病密切相关,含有BabA的Hp与细胞的紧密黏附有助于菌体内部VacA及CagA的运送,可导致胃黏膜腺体萎缩、肠上皮化生等病变^[24,25]。 但BabA增强Hp致病作用的过程,需借助于各血型个体表达的红细胞表面抗原(H抗原、A抗原、B抗原),且不同Hp菌株对应的BabA结合的抗原表型不同^[26]。

本研究结果显示,ABO血型系统与胃癌发生具有相关性,人群中血型A较非A血型胃癌发生风险升高,血型O较非O血型胃癌发生风险降低。本研究中病例-对照研究提示血型A是胃癌发生的危险因素,但纳入meta分析后的亚组分析却显示,在国内人群样本中血型A较非A血型未见增加胃癌发生风险,与国外人群的分析结果不同。由于胃癌的发生与遗传、性别、年龄、环境等多种因素相关,本研究所纳入分析文献并未将所有可能混杂因素全部控制排除,故不能认为血型是胃癌发生的独立危险因素,但血型A作为胃癌发生的可能危险因素之一,为早期防治胃癌策略的制定提供了参考。 4 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。