前列腺癌(prostate cancer,PCa)是西方国家男性最常见的恶性肿瘤，占恶性肿瘤死亡原因第2位。随着我国人口老龄化和生活方式的改变，PCa发病率也增长，现居我国男性恶性肿瘤发病第5位，已逐渐成为危害我国男性健康的主要问题。PCa的发生发展是遗传和环境因素共同作用的结果，从低发病地区迁徙至西方国家，其发病率增加。在环境因素(病原微生物感染、饮食等)的长期作用下，易导致慢性前列腺炎的发生，目前慢性炎症和肿瘤发生的相关性已得到广泛认可，如胃癌、肝癌、结直肠癌等，而目前越来越多的证据也证明慢性前列腺炎与PCa发生存在一定的因果关系^[1]。前列腺炎见于多数成年男性，其中大部分属于无症状炎症，免疫平衡失调维持炎症微环境的持续状态，随着炎症因子的浸润及对前列腺细胞的损伤，前列腺细胞不断地进行增生和修复，进而出现少数驱动癌症的变异细胞，本文就此过程的分子机制作一综述。 1 慢性前列腺炎的免疫反应

通过前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)和癌组织学分析发现无症状前列腺炎症见于多数成年男性，约80%的患者前列腺组织存在不同程度的炎症因子浸润^[2]。大量的病例-对照研究证明，炎症的持续存在将增加前列腺癌的发生风险^{[3, 4]}。在成年男性中，前列腺炎的流行状况存在种族和地域差异，与前列腺癌发病率高低的地域分布相一致。非裔美国成年男性前列腺炎发病率相对于欧洲男性较高，而亚洲成年男性的发病率则较低^[5]。所以，炎症在前列腺癌的发生过程中起到重要的作用。引起慢性炎症的主要原因包括感染、饮食及毒性物质创伤。目前发现的与前列腺炎相关的微生物包括人乳头状病毒、巨细胞病毒、埃希菌属和假单胞菌属等^[6]。流行病学研究表明，红肉及动物脂肪的大量摄入与前列腺癌的发病相关^[7]，其中可能的原因是由于2-氨基-N-甲基-5-苯基咪唑并吡啶(PHIP)长期摄入可导致前列腺广泛的上皮萎缩性炎症^[8]。

慢性前列腺炎中存在大量的炎症细胞浸润，主要以淋巴细胞为主。通过对前列腺增生组织和正常组织的比较发现CD45⁺细胞(所有的淋巴细胞表达，非淋巴细胞不表达)增加，其中70%~80%为CD3⁺T淋巴细胞，10%~15%为CD19⁺和CD20⁺B淋巴细胞。T细胞表型出现CD8/CD4倒置，在正常部位表达CD8，而在炎症部位高表达CD4。CD4⁺T细胞可分为不同的类型，TH1细胞产生INF-γ和TNF-α，TH2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，Treg细胞可表达CD25和转录因子FOXP3，分泌TGF-β。Treg细胞在促进肿瘤的生长中起着重要作用，CD4⁺CD25⁺T细胞及FOXP3蛋白在局部性前列腺癌组织中明显增加^[9]，不仅维持对自身成分的免疫耐受，同时也阻止机体对肿瘤细胞的免疫，而TGF-β可诱导上皮-间质的转化(EMT)，促进前列腺癌发生。近年来，研究发现CD4⁺T细胞新亚型——TH17细胞，在前列腺癌组织中高表达^[10]，而TH17细胞可被IL-23刺激分泌IL-17，促进肿瘤的发生和生长^[11]。细胞因子IL-6可以通过JAK信号转导，STAT通路的激活，ERK1/2-mitogen激活MAPK通路及PI3K通路，促进前列腺癌细胞的增生及抑制其凋亡，也可以通过调控EMT和癌细胞骨化，调控前列腺癌的进展^[12]。

大量炎症因子的浸润将导致前列腺组织的反复损伤，进而出现局部上皮萎缩。在老年人的前列腺组织中常可发现上皮萎缩，伴大量的炎性细胞及广泛的上皮细胞碎片增生，即增生性炎性萎缩症(PIA)。通过形态学研究发现，PIA的区域可发生向前列腺上皮内瘤变(PIN)的转化，所以我们认为炎症相关的萎缩症或PIA为PIN的前期病变。 2 基因改变

在慢性炎症微环境下，由于炎症因子的不断浸润或致癌物的反复刺激将导致前列腺上皮细胞的损伤，导致前列腺局部萎缩或PIA发生，而增生的上皮细胞表型大多介于基底细胞与成熟的管腔细胞之间^[13]。其中少数增生细胞具有“干细胞”特征，并发生体细胞基因组的改变，如GSTP1的CpG岛的甲基化和端粒酶缩短等，增加基因的不稳定性，进而导致更多的基因突变，如MYC基因的过表达，抑癌基因NKX3.1、PTEN、CDKN1B的沉默等，促使前列腺细胞转化为高分级的PIN或早期癌变，而AR突变、ERG-TMPRSS2融合等又将驱动PCa的进展。 2.1 GSTP1甲基化修饰

GSTP1参与细胞的新陈代谢、解毒及清除可能损害基因的外源性化合物，从而保护细胞免受DNA损伤和癌变，在PCa的发生过程中扮演了“管理员”的角色，其功能的丧失将导致PIN和早期癌变的发生。研究发现在6.4%的PIA，70%的PIN期和90%的PCa中均可检测到GSTP1启动子区的高甲基化，而在BPH样本中未发现^[14]。另外，RARβ2、APC、MGMT和RASSF1A在PIN中同样表现为高甲基化，可分别参与激素应答、细胞粘连、DNA损伤修复和信号转导的调控。 2.2 NKX3.1的缺失

在前列腺的生长和成熟过程中，NKX3.1参与腺体构建和细胞分化，因而在PIA增生的上皮细胞中出现异常的表达，易导致细胞变异的发生。NKX3.1可通过与辅阻遏物共同结合DNA特定序列或抑制转录激活因子起到转录调控的作用。NKX3.1的突变发生在诸多疾病中，而在PCa中，由于其突变导致不能与DNA结合，而将增加癌症发病风险。NKX3.1功能的缺失常伴随PTEN的缺失和MYC的过表达。在PTEN缺失的PCa中，NKX3.1的缺失常发生在前列腺早期增生阶段，而MYC的过表达将导致NKX3.1在PIN转化为侵袭性腺瘤过程中出现功能缺失^[15]。NKX3.1的缺失和MYC的过表达共同作用将促进低分级PIN(LGPIN)和微侵袭性癌症的发生。在PCa中，由于NKX3.1频繁的缺失及促进增生和PIN形成的能力，所以我们认为其在癌症的起始阶段起着重要的作用。 2.3 PTEN的缺失

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)可通过细胞基底膜磷酸化作用激活AKT，然后通过mTOR信号转导级联反应作用促进细胞生长、增生、存活及运动^[16]。PTEN可通过PI3P的去磷酸化作用拮抗PI3K的活性。PTEN的缺失在PCa的起始和进展阶段都发挥了重要的作用。70%的原发性PCa中，PTEN为单倍体不足，而在转移性的PCa中往往会出现PTEN的完全缺失。通过构建PTEN缺失的小鼠模型，发现PTEN的缺失与癌症的起始阶段相关^[17]。PTEN的缺失可改变AR信号和细胞对雄激素剥夺治疗的抵抗力，进而决定了雄激素抵抗性前列腺癌(CRPC)的形成。而在癌症的侵袭和转移阶段，虽然发现PTEN的缺失及PI3K/AKT通路活性增强，但是在PTEN缺失的小鼠模型实验中未能重复^[18]，这可能是由于在PCa的转移阶段，PTEN的缺失与其他重要通路共同作用，而单独PTEN缺失的作用很小，比如联合p53的缺失，将增加癌症的侵袭及恶化率^[19]。 2.4 AR突变

AR在PCa的发病和进展中都起着重要的作用，AR的重新激活和过表达可促进PIN的形成，但近年来更多的研究偏向于AR在CRPC中的作用。AR突变发生在8%~25%的转移性前列腺癌中，可导致前列腺癌进展为CRPC^[20]。大部分的AR突变发生在配体结合区，从而导致了激素的超敏感性或配体特异性的降低。T877A发生于配体结合区，可拓宽配体的特异性，导致AR可被其他激素(如雌激素、皮质醇)激活。另外，AR-T877A可被内分泌阻断剂——双酚A (BPA)激活，从而促进AR的转录活性和细胞周期进展为去势状态。通过对CRPC与未治疗的PCa的AR基因测序比较，接受过AR拮抗剂氟他胺或比卡鲁胺治疗的患者，将会特异地发生配体结合区的功能性突变，不同的拮抗剂治疗也将发生不同的AR突变^[21]，在不同的药物治疗压力下，为了逃避治疗，AR发生不同的突变，从而使肿瘤细胞得到优势性生长。

由于基因的剪切和重排，可导致AR的可变剪切突变(splice variant,SV)，如AR3/AR-V7、ARv567es均可在前列腺癌细胞系和组织中检测到^[22]。这些突变可在配体结合区缺失的情况下仍保持持续的活性，从而提供转录调节的功能。目前通过AR全长转录图谱发现AR剪切变体可以通过不同的转录途径促进CRPC的产生。在CRPC骨转移患者中检测到AR3，与术后低生存率有关，可通过IHC染色和转录分析发现，SV阳性染色显著增加，但是SV和肿瘤的增生无关^[23]。现今大多数的抗AR药物都是作用于配体结合区，所以SV将起到增加细胞抵抗雄激素剥夺治疗的作用。 2.5 ERG-TMPRSS2融合基因

约50%的原发性和转移性PCa患者存在基因融合的情况，也预示着恶化和预后差的可能^[24]。ERG(ETS转录因子家族)的高表达将会导致DNA的缺失，最终导致ERG融合。大部分的损害发生在21号染色体，将导致ERG和TMPRSS2融合，其他部位的缺失或转位将导致ERG或其他ETS家族基因(ETV-1、ETV-4、ETV-5)的融合，从而最终导致杂合ETS家族蛋白表达增高。TMPRSS2作为AR调节的目标基因，与ERG融合后同样受到AR的调节^[25]。ERG-TMPRSS2融合基因依赖于AR信号通路，所以最初认为在PCa的发生中起着重要作用，但目前研究发现，融合基因可通过调节AR和AKT/PI3K信号通路促进PCa的转移。ERG同样可以通过EZH2负性调节AR，促进“多梳基因信号”去分化。另外，在PCa中也发现了其他的基因融合，SLC45A3-BRAF、ESRP1-RAF1、RAF1-ESRP1和C15orf21:MYC^{[26, 27]}，这些融合基因的功能及作用还需待更严谨的实验证明。不同种族人群中，融合基因的表达率也不尽相同，在欧美人群中普遍高频表达(50%~80%)的融合基因TMPRSS2-ERG在中国人群中的表达率仅20%，而在欧美人群中尚未发现的融合基因CTAGE5-KHDRBS3和USP9Y-TTTY15在中国人群中却有很高的表达频率，分别为37%和35.2%，提示这些融合基因具有中国人群特异性^[28]。 3 展 望

遗传和环境因素共同决定了PCa的发生发展，在环境因素作用下诱发慢性炎症，炎症细胞的不断浸润导致前列腺上皮细胞的损伤，从而导致前列腺局部萎缩或PIA的发生，前列腺组织的损伤及细胞增生修复导致癌症驱动突变的产生，进而促进PIA转化为PIN或早期前列腺癌。然而我们还需大量的工作去研究和验证这个过程，首先，需要更准确地定义前列腺炎，明确辨别无症状前列腺炎的发生。其次，需要更深入地了解炎症因子在正常组织和PIA、PIN及早期前列腺癌组织中的不同功能。最后,在慢性炎症环境下，是否还存在有意义的基因突变及突变产生的调控都值得深入研究。

4 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。