第二军医大学  2014, Vol. 35 Issue (12): 1320-1326   PDF    
引用本文
王学彬, 王卓, 高申, 章玥, 高丽红, 尹东锋, 曹爱霖, 田泾, 张文静, 钱皎, 肖成武, 杨庆. CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响[J]. 第二军医大学学报, 2014, 35(12): 1320-1326  
WANG Xue-bin, WANG Zhuo, GAO Shen, ZHANG Yue, GAO Li-hong, YIN Dong-feng, CAO Ai-lin, TIAN Jing, ZHANG Wen-jing, QIAN Jiao, XIAO Cheng-wu, YANG Qing. Impact of CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on drug switching from cyclosporine to tacrolimus for individualized treatment of renal transplant recipients[J]. Academic Journal of Second Military Medical University, 2014, 35(12): 1320-1326 (in Chinese with English abstract)  
CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响
王学彬1, 王卓1, 高申1, 章玥1, 高丽红1, 尹东锋2, 曹爱霖1, 田泾1, 张文静1, 钱皎1, 肖成武3, 杨庆3    
1. 第二军医大学长海医院药学部, 上海 200433;
2. 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科, 乌鲁木齐 830000;
3. 第二军医大学长海医院泌尿外科, 上海 200433
收稿日期:2014-04-11     接受日期: 2014-06-30.
基金项目：国家科技部重大新药创制专项课题(2012ZX09303-011-002), 第二军医大学长海医院“1255”基金学科特色提升项目(CH125520400).
作者简介：王学彬,硕士生,临床药师.E-mail:binxuewang@126.com
通信作者(Corresponding author)：王卓,Tel:021-31162299,E-mail:wangzhuo088@163.com;杨庆,Tel:021-31161721,E-mail:dryangq@gmail.com
摘要：目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A, CsA)转换为他克莫司(tacrolimus, FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响。方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5*3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12 C1236T、exon21 G(A)2677T和exon26 C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concentration/dose, C0/D)的影响。结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者, 在转换后的第7、14、21和28天, CYP3A5 AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05);当第28天CYP3A5 AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03) mg·kg-1 vs (0.04±0.01) mg·kg-1, P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03) mg·kg-1 vs (0.04±0.01) mg·kg-1, P=0.00]时, CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度。对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者, ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P>0.05)。结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者, 应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量, 以期迅速达到有效免疫抑制效果。
关键词： 细胞色素P450 CYP3A5     P糖蛋白     环孢素     他克莫司     单核苷酸多态性     肾移植    
Impact of CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on drug switching from cyclosporine to tacrolimus for individualized treatment of renal transplant recipients
WANG Xue-bin1, WANG Zhuo1, GAO Shen1, ZHANG Yue1, GAO Li-hong1, YIN Dong-feng2, CAO Ai-lin1, TIAN Jing1, ZHANG Wen-jing1, QIAN Jiao1, XIAO Cheng-wu3, YANG Qing3    
1. Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;
2. Department of Pharmacy, Urumqi General Hospital, PLA Lanzhou Military Area Command, Urumqi 830000, Xinjiang, China;
3. Department of Urology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
Abstract: Objective To investigate the impact of CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on the initial individualized treatment with tacrolimus (FK506) in renal transplant recipients during switching from cyclosporine (CsA) to FK506. Methods Polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism method (PCR-RFLP) was employed to investigate CYP3A5 (A6989G) and ABCB1 (exon12[C1236T],exon21G[A]2677T and exon26[C3435T]) genotype data. The initial trough concentration/dose (C0/D) values were compared among different CYP3A5 genotypes in renal transplant recipients switching from CsA to FK506 using one-way ANOVA. In addition, the initial C0/D values were also compared among different ABCB1 (exon12[C1236T],exon21G[A]2677T and exon26[C3435T]) genotypes and their haplotypes using one-way ANOVA. Results The FK506 C0/D values were significantly different between different CYP3A5 genotypes (AA, AG and GG) at the 7th, 14th, 21th and 28th day of conversion from CsA to FK506 in renal transplant recipients (P<0.05). Only on the 28th day of conversion, when the FK506 D in CYP3A5AA group was 3.5-fold that of CYP3A5GG group([0.14±0.03] mg·kg-1·d-1 vs [0.04±0.01] mg·kg-1·d-1, P=0.00) and the FK506 D in CYP3A5AG group was 1.75-fold that of CYP3A5GG group([0.07±0.03] mg·kg-1·d-1 vs [0.04±0.01] mg·kg-1·d-1, P=0.00), the FK506 C0 in different CYP3A5 genotypes reached the same target concentration. The initial FK506 C0/D was not associated with different ABCB1 (exon12 [C1236T], exon21 G[A]2677T and exon26 [C3435T]) genotypes or their haplotypes in renal transplant recipients. Conclusion Appropriate initial daily dose of FK506 should be selected according to CYP3A5 genotype in order to quickly achieve the target immunosuppression in renal transplant recipients who are switching immunosuppressive regimen from CsA to FK506.
Key words: cytochrome P-450 CYP3A5     P-glycoprotein     cyclosporine     tacrolimus     single nucleotide polymorphism     kidney transplantation    

环孢素(cyclosporine，CsA)和他克莫司(tacrolimus，FK506)是应用于器官移植领域的两个重要的钙调磷酸酶抑制剂 [1]。CsA的广泛应用大大降低了肾移植受者急性排异反应(acute rejection，AR)的发生率。然而，由于CsA免疫抑制强度仅为他克莫司的1%~10%，其疗效不佳会导致AR的发生[2]。此外，肾移植术后长期使用CsA过程中还会发生慢性移植肾肾病(chronic allograft nephropathy，CAN)[3] 、牙龈增生(gingival hyperplasia，GH)[4]和药物性肝损(drug-induced liver injury，DILI)[5, 6]等药源性疾病(drug induced diseases，DIDs)，严重影响肾移植受者长期生存质量。由于他克莫司具有免疫抑制作用强和肝肾毒性小等方面的优势，临床倾向于将CsA转换为他克莫司以改善或治愈与CsA相关的DIDs [7]。然而，和CsA相比，他克莫司有其独特的严重不良反应，如腹痛、腹泻、手臂振颤和高血糖等。此外，他克莫司药代动力学个体差异大，临床一般根据治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)结果来优化他克莫司用药方案，但TDM具有一定滞后性[8]。

Cytochrome P450 3A(CYP3A)是肝脏最丰富的代谢酶，参与机体50%的药物在肝脏生物转运[9]。P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是多药耐药基因(multiple drug resistance gene，MDR1，又称为ABCB1)的编码产物，主要分布于肠道，干扰药物的吸收[10]。他克莫司是CYP3A5和P-gp的底物，CYP3A5(A6989G)基因多态性与肾移植受者术后一直使用他克莫司的初始血药浓度和维持血药浓度存在相关性，对ABCB1基因多态性的研究主要集中在其外显子(exon)12、21和26上，ABCB1 exon12(C1236T)、exon21(G(A)2677T)和exon26(C3435T)基因多态性与他克莫司代谢的研究结论存在矛盾[11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。但是，对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者，CYP3A5和ABCB1基因多态性对初始的他克莫司血药浓度和剂量的影响未见相关报道。

本研究通过测定CYP3A5和ABCB1基因型，回顾性研究CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者由CsA转换为他克莫司后初始他克莫司血药谷浓度/剂量比(concentration/dose，C0/D)的影响，便于以后通过CYP3A5和ABCB1基因型分析，直接干预需将CsA转换为他克莫司的肾移植受者的他克莫司起始剂量，从而提供科学的个体化给药方案。

1 材料和方法 1.1 研究对象和基本特征

收集1995年5月至2011年12月在第二军医大学长海医院行同种异体肾移植的受者69例，均为汉族，其中男43例，女26例，平均年龄(42.0±9.5)岁，平均体质量(62.0±9.4) kg。入选标准：(1)肾移植术后初始免疫抑制剂方案为CsA+吗替麦考酚酯(MMF)+醋酸泼尼松片(Pred)；(2)在CsA治疗期间出现了AR、CAN、DILI或(和)GH等，然后将免疫抑制剂方案由CsA+MMF+Pred转换为FK506+MMF+Pred；(3)在转换方案前后1周均未使用影响他克莫司代谢的药物(如地尔硫艹卓、奥美拉唑、琥乙红霉素、伏利康唑、五酯胶囊和利福平等)。排除标准：(1)CsA治疗期间移植肾出现了不可逆的病变；(2)CsA治疗期间GH肾移植受者已经手术切除增生的牙龈；(3)转换方案1周前后已使用影响他克莫司代谢的药物。遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》(V2000)的要求进行该课题的研究，研究方案通过第二军医大学生物医学研究伦理委员会认证，所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 CsA和他克莫司全血谷浓度测定

肾移植受者将CsA转换为他克莫司后，在第7天体内的CsA已基本排泄完毕，且他克莫司血药浓度已达到稳态。在转换方案当天(即第0天)和转换后第7、14、21和28天分别于服药前抽取静脉血2 mL置于EDTA-K2抗凝管中，采用雅培公司TDx-FLX仪和荧光偏振免疫法(flurorescence plorization immunoassay，FPIA)测定CsA血药浓度；采用IMX仪器和微粒子酶免疫分析法(microparticle enzyme-linked immunosorbent assay，MEIA)测定他克莫司血药浓度。统计时将他克莫司日剂量以体质量校正，根据他克莫司全血谷浓度计算C0/D(ng·kg·mL-1·mg-1)，即全血药物浓度与每天每千克体质量用药剂量的比值。

1.3 CYP3A5和ABCB1基因型分析 1.3.1 DNA的提取

留取晨空腹静脉血2 mL,置于EDTA-K2抗凝管中,冷冻于-20℃冰箱。由上海欧易生物有限公司按照TaKaRa试剂盒说明书提取外周血基因组DNA。

1.3.2 基因型确定

CYP3A5、ABCB1 exon12(C1236T)、ABCB1 exon21(G(A)2677T)和ABCB1 exon26(C3435T)等基因型测定均委托上海欧易生物有限公司完成，引物序列如表 1所示。PCR反应总体系：在200 μL薄壁管内，以提取的DNA(1 μL)为模板加入10×rTaq Buffer (3 μL)、50×dNTP mix (0.5 μL)、Primer Forward与Primer Reverse(各0.5 μL)及TaKaRa rTaq (0.4 μL)，加ddH2O至反应总体积30 μL。在ABI 9700实时定量PCR仪器上进行反应：95℃预变性2 min；95℃变性20 s、55℃退火20 s、72℃延伸30 s，共40个循环；最后72℃再延伸10 min。在ABI 3730XL测序仪上对PCR扩增产物进行测序以确定SNP。

表 1 CYP3A5和ABCB1基因型分析的引物序列 Tab 1 Primer sequences for genotyping of CYP3A5 and ABCB1
1.4 统计学处理

采用SHEsis软件对CYP3A5、ABCB1exon12(C1236T)、ABCB1exon21[G(A)2677T]和ABCB1exon26(C3435T)等群体数进行Hardy-Weinberg遗传平衡检验，并分析ABCB1基因3个位点之间的连锁不平衡和单倍型。使用SPSS 18.0软件进行统计学分析，对于正态分布的参数采用单因素方差分析(One-way ANOVA)比较组间差异，对于偏态分布的参数采用两独立样本的非参数检验比较组间差异。检验水准(α)为0.05。

2 结 果 2.1 CsA转换为他克莫司肾移植受者的基本资料

69例肾移植受者将CsA转换为他克莫司的主要原因为急性排斥反应、慢性移植肾病、牙龈增生、药物性肝损伤，2例患者为自行要求转换。相关患者的基本资料如表 2所示。

表 2 CsA转换为他克莫司肾移植受者的基本特征 Tab 2 Clinical data of renal transplant recipients switching from CsA to FK506
2.2 CYP3A5和ABCB1等位基因和基因型频率

CYP3A5 A6989G、ABCB1 C1236T、ABCB1 G(A)2677T和ABCB1 C3435T基因型分布均达到遗传平衡，χ2值分别为0.189(P=0.664)、0.002(P=0.958)、0.774(P=0.379)和0.011(P=0.917)。CYP3A5和ABCB1等位基因和基因型频率如表 3所示。

表 3 CYP3A5和ABCB1等位基因和基因型的频率 Tab 3 Allelic and genotypic frequencies of CYP3A5 and ABCB1
2.3 CYP3A5多态性对他克莫司初始C0/D的影响

69例将CsA转换为他克莫司的肾移植受者中，CYP3A5基因型GG组和AG组分别与AA组相比，转换方案当天CsA 的C0、D和C0/D差异均无统计学意义(P>0.05)；转换方案后第7、14和21天的CYP3A5不同基因型之间的他克莫司 C0和C0/D差异均有统计学意义(P<0.05)； 第28天CYP3A5 AA、AG和GG组达到同样的他克莫司目标浓度C0，此时他克莫司 D以及C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05，表 4)。

表 4 CYP3A5多态性对肾移植受者他克莫司初始C0和D的影响 Tab 4 Influence of CYP3A5 polymorphisms on initial C0 and D of FK506 in renal transplant recipients
2.4 ABCB1多态性对他克莫司 C0/D的影响

运用SHEsis软件分析CYP3A5 GG型肾移植受者的ABCB1基因1236、2677和3435 3个位点，发现ABCB1基因1236-2677位点D′=0.65,2677-3435位点D′=0.71,1236-3435位点D′=0.53,说明这3个位点之间没有明显的连锁不平衡。对ABCB1基因1236、2677和3435 3个位点SNPs同时进行基因型分析，ABCB1基因1236-2677-3435 3个位点12种可能的单倍型中主要单倍型CA(G)C、TA(G)C和TTT频率分别为32.3%、32.2%和30.8%。

由CsA转换为他克莫司的 37例CYP3A5 GG肾移植受者中，ABCB1 C1236T基因型TT和CT组与CC组比较、G(A)2677T基因型TT组和GT+AT组与GG+GA+AA组比较、C3435T基因型TT组和CT组与CC组比较,他克莫司 C0/D在转换方案后第7、14、21和28天差异均无统计学意义。ABCB1 C1236T、G(A)2677T和C3435T纯合子单倍体型CGC-CGC、CGC-TTT与TTT-TTT之间的C0/D差异也无统计学意义(表 5)。

表 5 ABCB1多态性对CYP3A5 GG肾移植受者他克莫司初始C0和D的影响 Tab 5 Influence of ABCB1 polymorphisms on initial C0 and D of FK506 in renal transplant recipients carrying CYP3A5GG genotype
3 讨 论

肾移植受者术后在以CsA为基础的“MMF+CsA+Pre”三联免疫抑制剂方案治疗的过程中，可能发生与CsA相关的AR、GH、DILI和(或)CAN等严重DIDs[3, 4, 5, 6]。因他克莫司药动学个体差异大和治疗窗窄,且TDM具有一定的滞后性，故应根据CYP3A5和ABCB1的基因型制定他克莫司的初始给药方案，再根据TDM结果优化之。然而，对于需要将CsA转换为他克莫司的肾移植受者，目前临床主要根据前期使用CsA的C0和D来制定他克莫司的给药方案，其科学性值得深入研究。

对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者，未见CYP3A5基因多态性对其他克莫司初始给药方案影响的报道。从表 4可以看出，CYP3A5多态性并不影响肾移植受者转换方案前CsA的C0、D和C0/D,但影响他克莫司给药方案初始的C0和C0/D，说明对于同一CYP3A5基因型，CsA与他克莫司血药浓度高低之间并无关系。CsA转换为他克莫司后的第7天，肾移植受者CYP3A5 GG和CYP3A5 AG组的他克莫司 C0/D分别是CYP3A5 AA组的5.0倍，而且只有CYP3A5 AG组的他克莫司达到治疗靶浓度(3～8 ng·mL-1)，而CYP3A5 AA和CYP3A5 GG组的他克莫司 C0分别低于和高于CYP3A5AG组；第14、21和28天CYP3A5不同基因型的他克莫司 C0/D之间差异也均有统计学意义(P<0.05)。另外，临床医生根据TDM结果多次调整肾移植受者他克莫司用药方案，当第28天CYP3A5 AA组和CYP3A5 AG组的他克莫司 D分别是CYP3A5 GG组的3.5倍时，CYP3A5不同基因型才达到同样的他克莫司治疗靶浓度。以上说明CYP3A5基因多态性影响由CsA转换为他克莫司肾移植受者的初始他克莫司给药方案。据此研究，我们建议对于需将CsA转换为他克莫司的CYP3A5 AA、AG和GG基因型肾移植受者，他克莫司的平均日剂量D应为0.14、0.07和0.04 mg·kg-1，以期迅速达到靶浓度和有效免疫抑制效果。

对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者，同样未见ABCB1的exon12(C1236T)、exon21(G/A 2677T)和exon26(C3435T)基因及其纯合子单倍型多态性对其他克莫司初始给药方案影响的报道。针对肾移植术后一直使用他克莫司抗排异的肾移植受者，ABCB1基因多态性是否影响他克莫司代谢的研究在国内外已有开展，但结论不尽相同。部分学者研究发现ABCB1 C3435T及G(A)2677T 多态性与较高的他克莫司血药浓度及较低的日需剂量有关[11, 12]，但也有研究未发现ABCB1 C1236T、C3435T及G(A)2677T 多态性对他克莫司药代动力学存在显著性影响[13, 14, 15, 16, 17, 18]。国外Anglicheau等[12]和Mai等[15]采用单倍体分析方法对此进行研究，但结论尚有分歧。国内倪晓洁等[19]首次采用ABCB1单倍体型分析方法，发现高表达单倍体型3435CC-2677GG携带者较低表达单倍体型3435TT-2677TT需要更高的FK506日剂量以维持移植肾功能稳定。但这些研究均未排除CYP3A5基因多态性影响。2006年Wang等[20]对81例CYP3A5 GG肺移植受者ABCB1 C1236T、G(A)2677T和C3435T 3个位点基因型和联合的单倍体型进行分析，发现ABCB1单倍型CGC-CGC、CGC-TTT和TTT-TTT与他克莫司的C0/D之间有很大相关性。针对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者，该研究对37例CYP3A5GG 型受者ABCB1基因1236、2677和3435 3个位点及其单倍型[CG(A)C-CG(A)C、CG(A)C-TTT和TTT-TTT]多态性对他克莫司初始给药方案的影响进行了探讨，但发现ABCB1基因多态性对C0和C0/D值并无显著影响。

本研究还存在一定的缺陷：纳入病例少；部分患者体内残留的CsA可能与他克莫司的存在相互作用；作为回顾性研究还无法很好地控制肾移植受者用药依从性和饮食对药物浓度的影响等问题。以上原因可能会导致ABCB1多态性与他克莫司血药浓度相关性的假阴性结果，需进一步扩大样本量来验证本课题的研究结论。

总之，对于需将CsA转换为他克莫司的肾移植受者，他克莫司初始给药方案受CYP3A5基因型的调节。因此，对于该类肾移植受者，临床不应根据以往CsA给药方案，而应依据CYP3A5基因型，从而更科学地制定他克莫司的初始给药方案，再根据TDM结果优化之。

4 利益冲突

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。

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