新生儿败血症是新生儿感染性疾病中最重要的疾病。血培养虽是诊断败血症的重要依据，但阳性率不高，且时间长，不易于早期诊断。近年来有许多血液分子标记物被用于新生儿败血症的诊断，例如中性粒细胞CD64及C-反应蛋白(CRP)等^{[1, 2, 3]}，但关于两者诊断新生儿败血症的敏感性和特异性尚存在争议^{[4, 5, 6]}。CD64指数较客观，可以取代杆状核计数作为诊断败血症的血液学指标，而且CD64结合中性粒细胞绝对计数可指导抗菌药物用药^[7]。为了明确CD64在新生儿败血症诊断中的价值，我们运用循证研究的方法，收集有关CD64和CRP诊断新生儿败血症的文献并对其进行meta分析，以明确CD64诊断新生儿败血症的敏感性和特异性，为临床抗菌药物的合理使用提供参考依据。

以“CD64 OR neutrophil CD64”AND“sepsis OR septicemia”AND“newborn OR neonatal OR neonates OR infants”为检索策略，检索PubMed、EMBASE数据库、Science Citation Index Expanded数据库，收集其建库至2013年10月15日有关CD64诊断新生儿败血症敏感性和特异性的文献。文献入选标准：(1)有关比较CD64与CRP诊断新生儿败血症敏感性和特异性的研究文献；(2)随机研究或设计良好的对照研究；(3)研究对象是临床诊断为败血症的患儿取标本进行检测的病例；(4)干预措施：研究组采用CD64检测新生儿败血症的敏感性和特异性；对照组采用CRP检测新生儿败血症的敏感性和特异性。(5)测量指标：敏感性、特异性。敏感性和特异性可用于评价试验方法是否提高疾病诊断的准确性和降低误诊率。(6)语种为英语。文献排除标准：原始文献内容不是直接比较CD64与CRP诊断新生儿败血症敏感性和特异性的研究。

仔细阅读全文并提取相关资料，评估纳入研究偏倚的危险性，采用Higgins等^[8]的质量评价标准，由2位评价者独立进行质量评价，包括：(1)正确的随机分配方法；(2)正确隐藏分组；(3)正确的盲法措施；(4)完整性资料；(5)选择性报告及其他潜在性偏倚。

应用meta分析专用统计软件RevMan 4.2对数据进行统计分析。统计学异质性检验采用χ²检验，当I²≤50%时认为研究间异质性可以接受，I²＜25%时采用固定效应模型进行分析，25%≤I²≤50%时采用随机效应模型；当I²＞50%时认为研究间异质性较大超过可接受范围，此时需进行亚组分析或敏感度分析，排除可能导致异质性的原因，I²＞50%时采用随机效应模型进行统计分析。二分类变量采用比值比(odd ratio，OR)作为合并效应的统计指标，合并效应量的假设检验采用95%置信区间(CI)。发表偏倚采用漏斗图分析法进行评价。

共检索到112篇有关CD64诊断新生儿败血症敏感性和特异性的文献，经过筛选，有8篇^{[4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 14]}符合入选标准。根据质量评价标准，经2位评价者对纳入研究的8篇文献独立进行质量评价，质量等级均为B级。

临床诊断为阳性的病例共578例，研究组真阳性病例共456例，对照组真阳性病例共344例，meta分析结果显示异质性有统计学意义(I²=72.2%)，故采用随机效应模型合并[OR=2.79,95%CI (1.59,4.92)，P=0.000 4]，说明CD64检测新生儿败血症的敏感性优于CRP检测。从图 1可以看出第1篇^[14]和第7篇^[9]这两篇文章的差异较大，剔除这两篇文献，做敏感性分析，结果显示：异质性消失，原有统计学结论未改变，说明meta分析结果较稳定。

临床诊断为阴性的病例共854例，研究组真阴性病例共736例，对照组真阴性病例共754例，meta分析结果显示异质性有统计学意义(I²=50.8%)，采用随机效应模型进行合并，两组特异性差异无统计学意义[OR=0.81,95%CI(0.50,1.30)，P=0.37]，见图 2。从图 2可以看出第1篇文献^[14]的差异较大，剔除这篇文献，做敏感性分析，结果显示：异质性消失，原有统计学结论未改变，说明meta分析结果较稳定。

发表偏倚的存在会影响meta 分析结果的可靠性。图 3是用meta分析专用软件RevMan4.2绘制的“倒漏斗图”，根据图 3可以推测入选的8篇文献有一定的发表偏倚，主要由于符合纳入标准的文献数量有限，说明根据仅有的8个研究作出判断仍然是依据不够充足的。

图 1 中性粒细胞CD64(研究组)和C-反应蛋白(CRP，对照组)诊断新生儿败血症的敏感性

图 2 中性粒细胞CD64(研究组)和C-反应蛋白(CRP，对照组)诊断新生儿败血症的特异性

图 3 8篇文献倒漏斗图(A：敏感性倒漏斗；B：特异性倒漏斗)

CD64主要分布于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等抗原递呈细胞(APC)表面，其表达受细胞因子的调节^[15]。CD64是一种高亲和性受体结合的IgG抗体的Fc部分。它通常在中性粒细胞表面呈低水平表达，但暴露于细菌及其产物时可以在很短的时间明显上调^{[12, 13, 14, 16]}。因此，可以用CD64的高表达作为一个指标在一个非常早期的阶段区分感染。CRP对于感染、各种炎症过程及组织损伤与坏死的判断、监测和病情评估与疗效考核，都具有重要的临床价值,但新生儿由于肝脏不完全成熟致使产生CRP的量较少，所以当受到细菌感染时CRP阳性率不高，敏感性较差^[17]。Cid等^[18]对2002—2009年13篇有关CD64与细菌感染方面的文献进行荟萃分析，结果显示PMN CD64表达用于诊断细菌感染的灵敏度可达79%，特异度达到91%，可以作为早期诊断细菌感染参考指标。本研究增加了2009—2013年的多项新研究结果，利用meta分析的方法对收集到的多个研究资料进行分析和概括，将原始文献的结局变量定义为敏感性和特异性指标，比较CD64与CRP对新生儿败血症的诊断效能。本研究用meta分析的方法分别计算CD64与CRP诊断新生儿败血症敏感性和特异性的效应尺度——OR。在计算CD64与CRP诊断新生儿败血症敏感性分析中有统计学异质性，从图 1可见第1篇^[14]和第7篇^[9]差异较大，剔除这2篇文献，进行敏感性分析，异质性消失，采用随机效应模型，得出OR=2.79,95%CI (1.59,4.92)，P=0.000 4，差异有统计学意义，说明CD64检测新生儿败血症的敏感性优于CRP检测。在特异性比较中，OR=0.81,95%CI (0.50,1.30)，P=0.37，差异无统计学意义，说明CD64诊断新生儿败血症的特异性与CRP相比无明显差异。

有研究认为联合多种检测指标可以提高检测的准确性，如Ng等^[14]研究发现CD64联合IL-6或CRP在提高晚发性新生儿感染中敏感性可达到100%，在早发性新生儿感染中敏感性可以达到97%；Dilli等^[4]发现联合IL-6、CRP检测，可使CD64诊断新生儿感染的敏感性提高至100%，故我们拟在联合检测方面做进一步研究。

本次纳入研究的原始数据仅有8篇，文献较少，而且8篇文献均为设计良好的对照但非随机研究，这可能导致研究结论不可靠，需结合临床综合判断；随着更多新研究文献的产生，今后有可能纳入更多的前瞻性随机对照研究，用累积meta分析的方法^[19]进行进一步的研究。

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