急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)起病急,病势凶险,是外科急腹症中最凶险的疾病之一,尤其是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的死亡率高达20%^{[ 1 ]}。Stephenson等^{[ 2 ]}首次报道了糖皮质激素(glucocorticoid,GC)在治疗AP中的作用,认为氢化可的松能改善重症患者的预后。后来有研究报道GC对重症胰腺炎的预后有益,包括减轻胰腺组织的水肿状态,改善血流动力学等,从而降低SAP动物模型的死亡率^{[ 3,4 ]}。在不同途径诱导的AP小鼠模型中已经证实,GC可以下调炎症介质的表达,减轻类毒素反应,改善微循环,清除自由基,从而具有增加机体应激能力的独特作用,还能打断炎症介质导致的连锁反应,从而避免或减轻炎症递质引起的继发性损害^{[ 3,4,5,6 ]}。但也有报道显示,大剂量氢化可的松可使重症胰腺炎动物的死亡率增高,并且随着使用时间的延长,动物感染率风险也增大^{[ 7 ]}。此外,即便是给予患者大剂量、短疗程的治疗,其生存率也没有明显改善^{[ 8 ]}。所以正确有效地治疗SAP成为临床的关键, 本研究对GC在SAP患者应用的随机对照试验进行系统评价,为临床医生治疗SAP选择药物时提供依据。 1 资料和方法 1.1 文献纳入标准

(1)研究设计: 所有GC与其他常规治疗措施相比较的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否使用分配隐藏及盲法。(2)研究对象:具有AP临床表现和生物化学改变,血淀粉酶大于正常上限3倍或以上；具有以下一项诊断为SAP的检查: 腹腔穿刺抽出血性渗液、感染性休克、器官衰竭；APECHEII评分≥8；RANSON评分≥3；CT分级为D、E级^{[ 9 ]}。(3)干预措施: 治疗组接受GC(剂量、给药次数及疗程不限)和常规治疗,对照组仅接受常规治疗；常规治疗指禁食、胃肠减压、补液、营养支持和抗感染。(4)测量指标:SAP相关病死率,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的发生率,中转手术率及平均住院时间。

(1)病例对照研究及病例系列报导等非前瞻性的研究；(2)非论著文献(如综述等)；(3)数据重复发表,仅纳入最近或者信息最全的报道。

搜集GC在SAP中的RCT资料。检索Pubmed、Springer及中国生物医学文献数据库(1990年1月至2013年10月),英文检索词为 “glucocorticoid/ dexamethasone/ prednisone/ prednisolone/ methylprednisone/ hydrocortisone; severe acute pancreatitis/ acute hemorrhagic pancreatitis/ SAP; randomized controlled trials/ clinical trials”。 中文检索词为“糖皮质激素或地塞米松或泼尼松或泼尼松龙或甲泼尼龙或氢化可的松、重症急性胰腺炎或急性出血性胰腺炎、随机对照试验或随机分配”。

提取各项研究的第一作者姓名,发表年限,样本量,患者年龄,干预的 措施,疗程及结局指标。本次meta分析纳入的文献均为开放式的RCT,即研究者及参与者知道被给予了何种干预措施,未予以设盲及分配隐藏等。如果采用Jadad评分会均被认为是低质量的研究,不能完全客观、透明地反映出开放式RCT的研究质量,故采用推荐在RCT质量评价中使用的Cocharane偏倚风险评估工具进行分析^{[ 10 ]}。

采用Cochrane协作组提供的RevMan 5.1软件进行meta分析。χ²检验分析研究间的异质性,首先通过Chi-square对同类研究间的异质性进行评价,当亚组内各研究间有统计学同质性 (P≥0.1,I²≤50%),采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性(P<0.1,I²>50%),采用随机效应模型。计数资料采用计算优势比(odds rate,OR),OR以95%可信限(CI)表示。对于单位相同的计量资料,用计算加权均数差值(weighted mean difference,WMD)及其95% CI表示,单位不同则用计算标化均数差值(standardized mean difference,SMD)及其95% CI表示。

2 结 果 2.1 系统评价

共检出相关文献98篇，通过阅读标题和摘要,结合研究目的,筛选出26篇文献作进一步评价。排除12篇病例对照研究及6篇数据不全或重复发表文献,最终纳入8篇RCT^{[ 11,12,13,14,15,16,17,18 ]}进行分析, 共计361例患者，其中GC治疗组184例,对照组177例。纳入文献的基本特征详见表 1。8项试验中2项试验^{[ 11,12 ]}采用了计算机随机分组方法； 5项试验进行了基线的对比^{[ 11, 12, 13, 14, 16 ]}，产生选择偏倚的可能性小；仅1项试验^{[ 12 ]}报道了试验中患者退出的情况和理由以及对不完全结局的处理,大多数入组文献在结局处理方面存在的风险偏倚未知(图 1)。

表 1

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献基本特征Tab 1 Characteristics of included studies Study Experiment/Control n/n Intervention Experiment Control Duration t/d Outcome measures Ma et al[ 11] 20/20 CT+DX 80-120 mg iv CT 5 A,B Wan et al[ 12] 35/35 CT+DX 1 mg/kg iv CT 3 A,B,C,D Deng et al [ 13] 32/26 CT+DX 30-40 mg iv CT 3-7 A,B,C,D Chen et al [ 14] 11/10 CT+UTI +DX 0.5-1 mg/kg iv CT+UTI 5-7 C Tang [ 15] 28/28 CT+UTI+DX 0.5-1 mg/kg iv CT+UTI 5-7 C,D Wu et al[ 16] 20/20 CT+MPE 1 mg/kg iv CT 5 C Xiang et al[ 17] 19/18 CT+DX 20-30 mg iv CT 3-5 B Dai[ 18] 19/20 CT+MPE 1 mg/kg iv CT 5 C CT: Conventional therapy; DX: Dexamethasone; UTI: Ulinastatin; MPE: Methylprednisolone; iv: Intravenous; A: Operation rate; B: Hospitalization; C: Mortality; D: Incidence of acute respiratory distress syndrome

表 1 纳入文献基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

图1

图 1 Cochrane偏倚风险图Fig 1 Cochrane risk of bias

6项研究^{[ 12, 13, 14, 15, 16, 18 ]}报道了SAP患者死亡率,显示:GC治疗组的死亡率(14/145,9.655%)明显低于对照组(28/139,20.14%),齐性检验结果显示Chi²=5.39,df=5,P=0.37, I²=7%,可以认为各研究间无明显异质性。采用固定效应模型分析,认为其差异具有统计学意义 [OR=0.42,95% CI(0.21~0.83),P=0.01](图 2A)。

图2

图 2 GC对SAP疗效的森林图Fig 2 Forest plot of glucocorticoid (GC) efficacy in treatment of severe acute pancreatitis (SAP)A: Mortality; B: Incidence of acute respiratory distress syndrome; C: Operation transferring rate; D: Hospitalization

3项试验^{[ 12, 13, 15 ]}对ARDS发生率进行了统计描述,显示: GC组的ARDS发生率(20/95,21.05%)相比对照组(37/89,41.57%)明显降低；齐性分析结果显示: Chi²=0.74,df=2,P=0.69,I²=0%,各研究间同质性高,ARDS发生率差异有统计学意义[OR=0.33,95% CI(0.16~0.65),P=0.001](图 2B)。

3项试验^{[ 11,12,13 ]}描述了中转手术治疗发生率,GC组的中转手术患者(12/87,13.79%)相比对照组(26/81,32.09%)明显降低,显示: Chi²=2.30,df=2,P=0.32,I²=13%,各研究间同质性高,对照组中转手术治疗的患者显著高于GC组[OR=0.29,95% CI(0.13~0.67),P=0.004](图 2C)。

4项试验^{[ 11, 12, 13, 17 ]}报道了患者平均住院时间,显示: GC组平均住院日低于对照组,其差异具有统计学意义( SMD -1.52,95% CI (-2.73~-0.32),P=0.01)；齐性分析结果显示: Chi²=40.72,df=3,P<0.000 01,I²=93%,提示各研究间存在异质性。异质性的来源可能跟不同的临床中心医疗条件差异大,出院的指标不一致及GC给药剂量、方式不同等因素相关(图 2D)。 2.2.5 其他结果

3项试验^{[ 11, 17, 18 ]}的结果显示: GC组治疗后第5天的IL-6下降程度明显高于对照组,差异有统计学意义。2篇文献^{[ 16,18 ]}报道了治疗组ICU住院时间短于对照组,但其差异不具有统计学意义。

随着人们对AP的发病机制和病理生理的不断认识,发现炎症介质在AP发生发展中起重要作用,在SAP的发病早期常并发全身炎症反应综合征,严重时出现ARDS,序贯性的发生多个器官障碍,最终引发心、肺、肾等多个器官功能衰竭^{[ 19 ]}。机体在受到严重应激因素的同时,出现适应性反应,下丘脑-垂体-肾上腺轴激活,肾上腺合成和释放皮质醇及醛固酮等物质增加,在一定程度上维持细胞和器官的内稳态,减少机体损伤^{[ 20 ]}。大量研究表明,各种危重病包括SAP的患者中并发急性肾上腺皮质功能不全较为普遍,患者的病死率高,其血浆皮质醇水平可以作为评估患者预后的指标^{[ 21,22,23 ]}。Peng等^{[ 24 ]}研究表明,肾上腺功能不全在重症急性胆源性胰腺炎中的发生率高达34.4%,存在肾上腺功能不全的患者相比肾上腺功能正常的患者APECHⅡ的评分明显更高,同时前者的死亡率明显高于后者。

无论SAP的患者是否并发急性肾上腺皮质功能不全,GC都可用于危重病患者的抗炎、抗休克治疗,但对其的使用争议不断,主要是在动物实验内GC确实有效,但在临床往往是无效的,甚至可能导致疾病恶化,死亡率增高^{[ 25,26 ]}。但是随着对SAP及脓毒症的深入研究,使得人们对感染和机体炎症这一对矛盾统一体有了新的诠释,认为适当的GC可以改善录因子如AP-1、NF-κB的激活,使失调的宿主防御反应向可控、有益反应发展,有利于病情好转及临床症状的改善,最终使病死率下降^{[ 27 ]}。本次meta分析的结果也表明,GC可以减少SAP患者急性期炎症反应的程度及ARDS的发生率、降低其死亡率,减少中转手术治疗率,提高保守治疗的成功率。其次,IL-6是AP发生发展过程中最重要的致炎因子,可以促进肝细胞合成急性期反应蛋白,催化和放大炎性反应和毒性作用,造成组织细胞的损害,其敏感性高于CRP,因此监测IL-6可反映机体的炎症反应程度^{[ 28 ]}。本研究提示,不论GC剂量大小均能显著下调IL-6的表达,减轻全身炎症程度,从而提高机体生存率及改善患者预后,这跟GC作用于急性重症胰腺炎动物模型实验中得到的结果是一致的^{[ 3,4,5,6,7 ]}。

然而,我们也注意到本研究存在一些问题,纳入的文献中总体样本量均较小,质量参差不齐,这将导致检验效能降低；各个研究间GC种类、剂量、开始时间及疗程等存在较大的差异,从而影响结果的指导作用。其次,本研究纳入的临床试验大都没有对GC应用引起的不良反应进行评价,可能是由于难以区分是因AP本身发展导致的并发症还是由于激素的应用而引起的相关不良反应,所以尚不能对AP治疗的安全性得出评价。纳入的文献均为国内发表未能纳入国外发表的相关文献,可能使本研究的结论相对局限。鉴于上述原因,今后尚需开展大样本、多中心的随机对照临床研究,结合评价SAP患者中肾上腺皮质功能不足的发生率,探究不同剂量激素的治疗效果,以指导GC在SAP中的使用。

所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。