2020, Vol. 37 
2. 大连理工大学 化学分析测试中心 辽宁 大连 116024;
3. 大连理工大学 精细化工国家重点实验室, 辽宁 大连 116023
2. Chemistry Analysis and Inspection Center, Dalian University of Technology, Dalian 116024, China;
3. State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116023, China
N-酰腙（NAH）骨架（-CONHN=）是药物设计和药物化学中常用且很有前途的骨架，N-酰腙类化合物是药物化学中的重要化合物，具有抗癌、抗糖尿病、抗炎、抗惊厥、抗结核、抗抑郁、抗HIV、抗血小板聚集等广谱的生物学活性[1-3].咔唑（Cz）和三嗪并吲哚（Ti）骨架也是重要的药效团，其衍生物具有多种重要的生物活性.如咔唑衍生物具有抗癌[4, 5]、抗糖尿病[5-7]、抗病毒[8]、抗结核[9]、抗菌[10]和抗炎[11]等药理活性；三嗪并吲哚衍生物在抗癌[12, 13]、抗糖尿病[14, 15]、抗惊厥、抗菌[16]、抗抑郁[16-18]、抗疟疾[19]和抗结核[20]等方面有着重要的应用前景.若将N-酰腙、咔唑和三嗪并吲哚这三个药效团杂交，形成的新杂交化合物有望改善其生物活性、拓宽其应用前景.鉴于此，本课题组在前期工作[5, 21]的基础上，设计并合成了一个基于咔唑-三嗪并吲哚的新型N-酰腙衍生物3，即2-(5H-[1, 2, 4]三嗪[5, 6-b]吲哚-3-硫基)-N'-(9-乙基咔唑-3-亚甲基)乙酰肼.
本文利用元素分析、红外光谱（IR）、1D和2D核磁共振（NMR）技术（包括1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC和NOESY）确定了化合物3的结构，并对其两种异构体（A和B）的1H和13C NMR数据进行了全归属，测量了其偶合常数（J值）及异构体所占的比例.本文对此类化合物的结构解析以及构效关系的研究具有参考意义.
1 实验部分 1.1 新化合物3的合成向干燥的三口瓶中，加入自行合成[22]的0.3 mmol 9-乙基-3-甲酰基咔唑（2）、10.0 mL无水乙醇和3滴冰醋酸（约为10 μL），室温下搅拌0.5 h后，再加入自行合成[21]的0.3 mmol 3-肼羰基甲基硫代-5H-1, 2, 4-三嗪[5, 6-b]吲哚（1），继续室温搅拌0.5 h，再加热回流6 h.反应结束后，抽滤出固体，得到乳白色片状粗产品.空气中晾干后，用N, N-二甲基甲酰胺（DMF）重结晶，得到0.124 g浅黄色粉末状晶体目标化合物3，产率为86.1%，熔点 > 280 ℃.化合物3的合成和结构如图 1所示.
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图 1 2-(5H-[1, 2, 4]三嗪[5, 6-b]吲哚-3-硫基)-N'-(9-乙基咔唑-3-亚甲基)乙酰肼（新化合物3）的合成路线 Fig. 1 Synthetic route of 2-(5H-[1, 2, 4]triazine[5, 6-b]indol-3-ylthio)-N'-(9-ethylcarbazol-3-ylmethylene)acetylhydrazine (new compound 3) |
IR光谱在TENSOR 27型红外分光光度计（德国）上完成，KBr压片；元素分析在Vario EL III元素分析仪（德国Elementar公司）上完成.
1D和2D NMR实验均在Bruker AVANCE III 500 MHz型超导NMR谱仪上完成，以四甲基硅烷（TMS）为内标，以DMSO-d6（氘化率为99.9%，CIL，含0.03% TMS，购自北京恒思锐科贸有限公司）为溶剂.实验温度为298.0 K，1H和13C NMR的工作频率分别为500.03 MHz和125.73 MHz，谱宽分别为10 330.6 Hz和29 761.9 Hz.2D NMR（1H-1H COSY、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC和NOESY）实验均采用标准脉冲序列.1H-1H COSY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为7 246.4 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；1H-13C HSQC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 410.3 Hz和20 827.8 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；1H-13C HMBC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 410.3 Hz和27 927.4 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；NOESY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽为6 410.3 Hz，混合时间为0.6 s，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256.
2 结果与讨论 2.1 元素分析和IR光谱元素分析C26H21N7OS实测值（%）：C 64.87，H 4.59，N 20.23；理论值（%）：C 65.12，H 4.41，N 20.45.
IR光谱：3 202（vN-H），3 060（v=CH），2 977和2 868（vC-H），1 656（vC=O），1 627（vC=N），1 598、1 580、1 493和1 475（vC=C）.
元素分析和IR光谱数据与新化合物3的结构相符，初步证明了此化合物的结构.
2.2 NMR谱分析与结构确定观察新化合物3的1H NMR谱（图 2）发现，高场区SCH2（δH 4.00~5.00）和低场区CONH（δH 11.50~12.00）的1H NMR信号数目均大于理论数目，且成对出现；其13C NMR谱图（图 3）也出现了谱线增多的现象.这说明新化合物3在DMSO-d6溶剂中可能存在异构体.此外，观察1H和13C NMR谱发现，咔唑和三嗪并吲哚环的1H或13C NMR信号因化学位移比较接近而归属困难.
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图 2 新化合物3的1H NMR谱. (a)全谱；(b)局部放大谱（δH 7.1~8.5） Fig. 2 1H NMR spectra of the new compound 3. (a) Full spectrum; (b) Partial enlarged spectrum (δH 7.1~8.5) |
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图 3 新化合物3的13C NMR谱图. (a)全谱；(b)和(c)分别为δC 139.5~148.5和δC 119~131的局部放大谱 Fig. 3 13C NMR spectra of the new compound 3. (a) Full spectrum; (b) and (c) Partial enlarged spectrum at δC 139.5~148.5 and δC 119~131 |
根据文献[23, 24]可知，N-酰腙可能存在四种异构体，两个关于亚胺键（C=N）的几何异构体（E/Z）和两个关于酰胺N-C(O)键的构象异构体（cis/trans）.在极性较大的溶剂中（如DMSO-d6），C=N双键主要以E异构体的形式存在，因为空间位阻，Z异构体存在的可能性小，E异构体比Z异构体更稳定；而N-C(O)基团在cis/trans旋转异构体之间相互转化（即CO的氧原子与NH的氢原子处于顺式/反式），因此存在着cis/trans两种构象异构体，即发生图 4中的A（E/cis）和B（E/trans）两种异构体之间的相互转化.所以，新化合物3的1H和13C NMR谱中有谱线增多的现象.
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图 4 新化合物3的两种异构体A和B的结构及原子编号 Fig. 4 Structures and atomic labels for isomers A and B of the new compound 3 |
2D NMR技术对于确定复杂化合物的结构及1H和13C NMR信号峰的归属非常有效[25-27].因此，本文利用1D和2D NMR（包括1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC和NOESY）技术对新化合物3进行了结构确定，并对其1H和13C NMR数据进行了全归属.
根据电子云密度可知，13C NMR谱中最低场δC 168.7处的峰，可直接归属为C-18.根据HMBC谱（图 5）可知，C-18与δH 11.59和δH 4.67、δH 11.59与δC 144.7，δH 4.67与δC 166.7存在着远程相关，由此可归属δH 11.59和δH 4.67分别为H-17和H-19，δC 144.7和δC 166.7可分别归属为C-15和C-20.根据HSQC谱（图 6）即可归属出H-15（δH 8.23）和C-19（δC 32.7）.
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图 5 新化合物3的1H-13C HMBC谱. (a)全图；(b)部分放大图 Fig. 5 1H-13C HMBC spectra of the new compound 3. (a) Full spectrum; (b) Partial enlarged spectrum |
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图 6 新化合物3的1H-13C HSQC谱. (a)全图；(b)部分放大图 Fig. 6 1H-13C HSQC spectra of the new compound 3. (a) Full spectrum; (b) Partial enlarged spectrum |
根据文献[23, 24]可知，在极性较大的溶剂中（如DMSO-d6），E/cis为主要异构体，E/trans为次要异构体.在1H NMR谱中，δH 4.67和δH 4.21的积分面积分别为0.62和0.38.由此可知，δH 4.21为H-19'.同理δH 11.71可归属为H-17'.由HMBC谱可知，H-17'与δC 148.0和δC 163.4、H-19'与δC 163.4和δC 166.4存在远程耦合，所以δC 148.0、δC 163.4和δC 166.4可分别归属为C-15'、C-18'和C-20'.由HSQC谱可归属出H-15'（δH 8.41）和C-19'（δC 33.5）.
根据电子云密度，可直接将13C NMR谱中高场区的δC 37.1和δC 13.7分别归属为C-13和C-14.由HSQC谱可知，C-13和C-14分别与δH 4.44/δH 4.47（q, J=7.0 Hz）和δH 1.32/δH 1.33（t, J=7.5 Hz）存在交叉峰，因此，δH 4.44/δH 4.47和δH 1.32/δH 1.33可分别归属为H-13/H-13'和H-14/H-14'.观察13C NMR谱可知，C-13和C-14旁未出现相应的异构体信号峰，这说明C-13与C-13'及C-14与C-14'信号峰重叠.
咔唑环的归属：由HMBC谱可知，C-15与δH 7.867（d, J=8.5 Hz）和δH 8.44，δH 7.867与δC 140.4，δH 8.44与δC 140.4和δC 122.1，δC 122.1与δH 7.22（t, J=7.5 Hz）分别存在着远程耦合，所以δH 7.867和δH 8.44可分别归属为H-2和H-4，δC 140.4和δC 122.1分别归属为C-6和C-12，δH 7.22归属为H-10.由1H-1H COSY谱（图 7）可知，H-2与δH 7.62（d, J=8.5 Hz）、H-10与δH 8.21（d, J=7.5 Hz）和δH 7.486（td, J=7.8, 1.0 Hz）、δH 7.486与δH 7.637（d, J=8.5 Hz）存在相关，因此δH 7.62、δH 8.21、δH 7.486和δH 7.637可分别归属为H-1、H-11、H-9和H-8.再根据HSQC谱可分别归属出相应的C-1（δC 109.5）、C-2（δC 124.0）、C-4（δC 120.24）、C-8（δC 109.4）、C-9（δC 126.2）、C-10（δC 119.27）和C-11（δC 120.6）.由HMBC谱可知，H-1和H-11与δC 125.1，H-9与δC 139.9存在远程耦合，因此δC 125.1和δC 139.9可分别归属为C-5和C-7.同理，由HMBC谱可知，C-15'与H-2'（δH 7.872）（d, J=8.5 Hz）和H-4'（δH 8.45），H-2'（δH 7.872）与C-6'（δC 140.6），C-12与H-10/H-10'（δH 7.24）（t, J=7.5 Hz）和H-8/H-8'（δH 7.644）（d, J=8.5 Hz）存在着远程耦合.再根据HSQC谱，可分别归属出相应的C-2'（δC 124.5）、C-4'（δC 120.17）和C-10'（δC 119.33）.根据1H-1H COSY谱可知，H-10'与δH 7.492（td, J=7.8, 1.0 Hz）存在交叉峰，因此δH 7.492归属为H-9'.由HMBC谱可知，H-9'与δC 140.0存在着远程相关，δC 140.0可归属为C-7'.
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图 7 新化合物3的部分放大1H-1H COSY谱 Fig. 7 Partial enlarged 1H-1H COSY spectrum of the new compound 3 |
观察1H和13C NMR谱发现（图 2和图 3），主要异构体H-1和H-11信号峰旁未出现次要异构体的信号峰，这说明H-1与H-1'、H-11与H-11'信号峰重叠；C-1、C-5、C-8、C-9、C-11和C-12信号峰也不是成对出现的峰，这说明次要异构体与主要异构体的相应信号峰重叠.此外，在1H-13C HMBC谱中，未观察到H-1与C-3存在远程偶合相关峰，而H-1'与H-1又重叠，所以C-3和C-3'暂时无法归属，将其放置于最后归属.
1, 2, 4-三嗪并[5, 6-b]吲哚环归属：1H NMR谱中，在δH 8.15~8.50范围内尚有两组双峰未归属（δH 8.25~8.35）.由新化合物3的结构可知，它们可能是H-24/H-24'或H-27/H-27'.因H-27/H-27'邻位连有NH基团，共轭效应的结果使H-27/H-27'上的电子云密度增大，H-24/H-24'较H-27/H-27'位于低场.所以根据电子云密度可知，1H NMR谱中δH 8.32和/或δH 8.31（d, J=8.0 Hz）可直接归属为H-24和/或H-24'.由1H-1H COSY谱可知，H-24与δH 7.443（t, J=7.5 Hz），δH 7.443与δH 7.70（td, J=7.5, 1.0 Hz），δH 7.70与δH 7.58（d, J=8.0 Hz），H-24'与δH 7.438（t, J=7.5 Hz）存在交叉峰，所以δH 7.443、δH 7.70、δH 7.58和δH 7.438可分别归属为H-25、H-26、H-27和H-25'.由HSQC谱可归属出相应的C-24（δC 121.4）、C-24'（δC 121.5）、C-25（δC 122.5）、C-26（δC 130.8）、C-27（δC 112.67）和C-25'（δC 122.3）.根据HMBC谱可知，H-24与δC 130.9和δC 140.3，H-26与δC 140.3，H-25与δC 117.62存在着远程相关，因此δC 130.9、δC 140.3、δC 117.62可分别归属为C-22、C-28、C-23.此外，由HMBC谱还观察到，H-24'与δC 140.4，C-25'与δH 7.59，δH 7.59与δC 117.57存在远程耦合，因此δC 140.4、δH 7.59和δC 117.57可分别归属为C-28'、H-27'和C-23'.根据HSQC谱可归属出C-27'（δC 112.71）.
观察1H NMR谱发现，H-26（td, J=7.5, 1.0 Hz）信号峰的峰面积显示为1个质子，这说明H-26与H-26'信号峰重叠.观察13C NMR谱发现，在δC 130.5~131.0范围内只有C-22和C-26信号峰，再无其它峰，这说明C-22与C-22'、C-26与C-26'信号重叠.
13C NMR谱中还剩余δC 146.6、δC 146.5、δC 141.0和δC 141.2尚未归属.由新化合物3的结构可知，C-21/C-21'直接与两个氮原子相连，而C-3/C-3'则是与碳原子相连，诱导效应的结果使C-21/C-21'的核外电子云密度低于C-3/C-3'，因此C-21/C-21'较C-3/C-3'在低场出峰.根据电子云密度，δC 146.6、δC 146.5、δC 141.0和δC 141.2它们可直接归属为C-21、C-21'、C-3和C-3'.1H NMR谱中还剩余δH 12.66尚未归属，可直接归属为H-29.由1H NMR谱可知，H-29积分面积显示其为1个氢原子，说明H-29'与H-29信号峰重叠.
至此，新化合物3的两种异构体（A和B）的1H和13C NMR信号峰归属完毕（表 1）.
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表 1 新化合物3的1H和13C NMR归属（DMSO-d6, 500 MHz） Table 1 1H and 13C NMR data of the new compound 3 (DMSO-d6, 500 MHz) |
新化合物3的构型及咔唑环的取向确定：由NOESY谱（图 8）可以看出，H-17与H-15，H-17'与H-15'存在着交叉峰，说明这些氢原子在空间上距离比较近，新化合物3的A和B两种异构体中关于亚胺键（C=N）均是以E构型存在.H-15与H-4存在交叉峰，由此可以确定A异构体（主要异构体）中咔唑环的取向如图 4所示.在NOESY谱中H-17与H-19无交叉峰存在，说明A异构体中关于酰胺N-C(O)键是以cis构型存在，即CO中的氧原子与NH中的氢原子处于同侧.而H-17'与H-19'存在交叉峰，说明B异构体（次要异构体）中关于酰胺N-C(O)键是以trans构型存在，即CO中的氧原子与NH中的氢原子处于异侧.在1H NMR谱中，由于H-4'较H-4处于低场，说明H-4'与N-16'存在着分子内氢键，据此可确定出B异构体中咔唑环的取向如图 4所示.由上述分析可确定新化合物3的A和B两种异构体的构型，即在DMSO-d6中，室温下，新化合物3的A异构体是以E/cis形式存在，B异构体是以E/trans形式存在，且A异构体是主要的，它们的空间结构如图 4所示.
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图 8 新化合物3的NOESY谱 Fig. 8 NOESY spectrum of the new compound 3 |
根据1H NMR谱中H-17/H-17'和H-19/H-19'峰面积的平均值，可计算出新化合物3的两种异构体A和B的含量分别为62.8%和37.2%.
3 结论综合利用元素分析、IR光谱、NMR技术对新化合物3，即基于咔唑-三嗪并吲哚的N-酰腙衍生物的两种异构体（A和B）的1H和13C NMR信号进行了全归属，给出了相应的偶合常数（J值）及异构体所占的比例，确定了它们的空间结构.实验结果表明，新化合物3在DMSO-d6中，室温下，存在着E/cis（A）和E/trans（B）两种异构体，并且E/cis为主要异构体，其含量为62.8%.本文的研究结果对此类化合物1H和13C NMR信号的归属以及结构与活性关系的研究具有重要意义.
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