10-吲哚细胞松弛素chaetoglobosin F的NMR解析

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尹田鹏, 汪泽, 陈阳, 等. 10-吲哚细胞松弛素chaetoglobosin F的NMR解析[J]. 波谱学杂志, 2019, 36(1): 74-82. DOI: 10.11938/cjmr20182672.

YIN Tian-peng, WANG Ze, CHEN Yang, et al. An NMR Analysis of 10-Indol Cytochalasin Chaetoglobosin F[J]. Chinese Journal of Magnetic Resonance, 2019, 36(1): 74-82. DOI: 10.11938/cjmr20182672.

[复制英文]

基金项目

遵义市科技计划课题[遵市科合社字（2017）05号]；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项资金资助项目（U0120160401）

通讯联系人

黎唯, Tel:0871-65922871, E-mail:liwei@kmmu.edu.cn

文章历史

收稿日期：2018-08-02
在线发表日期：2018-09-03

Contents Abstract Full text Figures/Tables PDF

10-吲哚细胞松弛素chaetoglobosin F的NMR解析

尹田鹏 ¹, 汪泽 ¹, 陈阳 ¹, 邵娅婷 ², 邓亮 ², 黎唯 ²

1. 遵义医科大学珠海校区, 珠海市中药基础及应用研究重点实验室, 广东珠海 519041;
2. 昆明医科大学药学院, 云南省天然药物药理重点实验室, 云南昆明 620500

收稿日期：2018-08-02; 在线发表日期：2018-09-03

基金项目：遵义市科技计划课题[遵市科合社字（2017）05号]；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项资金资助项目（U0120160401）

通讯联系人(Corresponding author)：黎唯, Tel:0871-65922871, E-mail:liwei@kmmu.edu.cn

摘要: 源于真菌的天然产物细胞松弛素类化合物（cytochalasins）是微生物研究的热点领域之一.该类化合物结构复杂多样，核磁共振（NMR）波谱鉴定困难.Chaetoglobosin F是分离自五加科药用植物三七（Panax notoginseng）种子内生真菌Chaetomium globosum中的10-吲哚类细胞松弛素.本文对chaetoglobosin F进行NMR结构解析及数据归属，并总结归纳10-吲哚类细胞松弛素的NMR特征，为该类化合物的深入研究提供参考.

关键词: 细胞松弛素 chaetoglobosin F 吲哚核磁共振(NMR) 结构鉴定

An NMR Analysis of 10-Indol Cytochalasin Chaetoglobosin F

YIN Tian-peng ¹, WANG Ze ¹, CHEN Yang ¹, SHAO Ya-ting ², DENG Liang ², LI Wei ²

1. Zhuhai Key Laboratory of Fundamental and Applied Research in Traditional Chinese Medicine, Zhuhai Campus of Zunyi Medical University, Zhuhai 519041, China;
2. School of Pharmaceutical Science & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products, Kunming Medical University, Kunming 620500, China

Abstract: Cytochalasins are a group of natural products from fungus, and have been attracting lots of research interests in the field of microbiology. Cytochalasins possess complex and diverse structures, making nuclear magnetic resonance (NMR) based structure elucidation difficult. Chaetoglobosin F is a 10-indol cytochalasin isolated from endophytic Chaetomium globosum growing in the seeds of Panax notoginseng. This paper reported the NMR data chaetoglobosin F, along with the summarization of NMR features of 10-indol cytochalasins, providing a good reference for the further research on cytochalasins.

Key words: cytochalasins chaetoglobosin F indol nuclear magnetic resonance (NMR) structural elucidation

引言

细胞松弛素类化合物（cytochalasin）是一类种类繁多、结构多样、活性广泛的真菌代谢产物.此类化合物最早由Carter等人^[1]于1967年从真菌Helminthosporium dematioidium中分得，并因它们能够结合肌动蛋白改变其聚合反应产生肌松效果而得名.文献报道细胞松弛素主要来自毛壳属（Chaetomium）、曲霉属（Aspergillus）、拟茎点霉属（Phomopsis）真菌，常根据来源命名为aspochalasins、chaetoglobosins、phomopsichalasins等^[2].细胞松弛素具有广泛的生理活性，除抑制细胞运动和分裂外，还有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、影响心血管和神经系统功能等作用^[3]，是微生物次生代谢产物研究的热点领域之一^[4].

天然的细胞松弛素均以高度氢化的异吲哚-1-酮为母核，并骈连有碳环或内酯环等大环，其结构变化主要在：①异吲哚酮母核的氧化水平和取代基个数及种类不同；②耦合大环的种类及氧化水平、取代基个数和种类不同；③母核的C-10取代基不同.根据C-10取代基的不同，细胞松弛素分为四大类：10-苯基类（cytochalasins）、10-吲哚类（chaetoglobosins）、10-羟苯基类（pyrichalasins）和10-烷基类（aspochalasins、alachalasins）（图 1）^[5].目前细胞松弛素主要通过波谱学方法鉴定，尤其是核磁共振（NMR）波谱技术占据了最主要的地位.但细胞松弛素结构复杂多样、鉴定困难，目前缺乏其NMR特征的总结.Chaetoglobosin F（化合物1）是分离自五加科药用植物——三七（Panax notoginseng）种子内生真菌Chaetomium globosum中的10-吲哚类细胞松弛素，结构具有代表性^[6].本文以该化合物为例，综合运用1D和2D NMR技术（包括¹H NMR、¹³C NMR、DEPT135、¹H-¹H COSY、HSQC、HMBC和NOESY）对其进行结构解析，并总结归纳10-吲哚类细胞松弛素的NMR特征，为该类化合物的结构鉴定和深入研究提供参考.

图 1 (a) 细胞松弛素的结构分类及(b) chaetoglobosin F（化合物1）的化学结构 Fig. 1 Types of cytochalasins (a) and chemical structure of chaetoglobosin F (compound 1) (b)

1 实验部分 1.1 仪器及试剂

NMR实验均在Bruker AM-400型超导NMR谱仪（Bruker）上完成，使用PABBO-5 mm多核宽带探头和直径为5 mm的NMR样品管（ST-500-7，NORELL）；溶剂CDCl₃（99.8%氘代，青岛腾龙微波科技有限公司）含0.03%四甲基硅烷（TMS）.质谱于Agilent G3250AA TOF质谱仪（Agilent，Santa Clara）上测定.柱层析硅胶和薄层层析（TLC）硅胶板购于青岛海洋化工厂；乙酸乙酯、氯仿、甲醇购于天津化学试剂有限公司.TLC显色方式为紫外灯（上海宝山顾村电光ZF-20C暗箱式紫外分析仪）或茴香醛硫酸乙醇显色剂.

1.2 样品分离

内生真菌PH30461分离自云南省文山壮族苗族自治州产三七种子，经内转录间隔区（ITS）测序鉴定为球毛壳菌Chaetomium globosum，菌株保存于云南大学.菌株采用PDB培养基于28 ℃摇瓶发酵7天.以乙酸乙酯萃取发酵液得总提取物46 g，采用硅胶柱色谱分离，氯仿/甲醇（v/v，1/0→0/1）溶液梯度洗脱，TLC检测合并得4个部分（Fr.A~Fr.D）.Fr.B经Sephadex LH-20凝胶柱色谱（甲醇）分离，TLC检测合并得3个部分（Fr.B1~Fr.B3）.Fr.B2放置析出固体，过滤后由硅胶柱色谱分离，经乙酸乙酯洗脱得化合物1（40 mg）.

1.3 实验条件

化合物1溶于CDCl₃，NMR测试温度为（293.0±0.1）K.¹H和¹³C NMR工作频率分别为400.13 MHz和100.61 MHz，谱宽分别为8 012.8 Hz和24 038.5 Hz.DEPT135采用仪器自带标准脉冲序列deptsp135，谱宽为16 129.0 Hz.二维谱（包括¹H-¹H COSY、NOESY、HSQC和HMBC谱）均采用标准脉冲程序采集.¹H-¹H COSY和NOESY的F₂维（¹H）和F₁维（¹H）的谱宽均为8 012.8 Hz，采样数据点阵t₂ × t₁ = 1 024 × 128，NOESY混合时间为0.5 s；HSQC和HMBC的F₂（¹H）和F₁（¹³C）维谱宽分别为8 012.8 Hz和24 038.5 Hz，采样数据点阵t₂ × t₁ = 1 024 × 128.

2 结果与讨论 2.1 Chaetoglobosin F（化合物1）的NMR结构解析

化合物1为白色粉末，254 nm下有紫外吸收，高分辨质谱显示分子式为C₃₂H₃₈N₂O₅（HR-ESI-MS: m/z 531.285 5 [M+H]⁺, 553.268 4 [M+Na]⁺），计算不饱和度为15.

化合物1的¹H NMR谱低场区显示有1组典型的C-3′单取代吲哚环信号：δ_H 8.62（brs, 1H）、δ_H 6.99（d, J = 2.0 Hz, 1H）、δ_H 7.38（d, J = 8.0 Hz, 1H）、δ_H 7.15（t, J = 8.0 Hz, 1H）、δ_H 7.21（t, J = 8.0 Hz, 1H）、δ_H 7.49（d, J = 8.0 Hz, 1H）^{[7, 8]}.此外低场区还有2组双键质子信号，包括1个三取代双键δ_H 6.98（d, J = 8.4 Hz, 1H）；1个二取代反式双键δ_H 6.35（ddd, J = 15.0/10.0/1.4 Hz, 1H）和δ_H 5.24（ddd, J = 15.0/10.0/2.8 Hz, 1H）.¹H NMR谱高场区显示4个甲基信号，其中2个与次甲基相连：δ_H 1.13（d, J = 7.2 Hz, 3H）、δ_H 1.02（d, J = 6.7 Hz, 3H）；2个与季碳相连：δ_H 1.22（s, 3H）、δ_H 1.82（s, 3H）.此外由HSQC可知δ_H 8.62（brs, 1H）和δ_H 6.30（brs, 1H）为活泼氢信号.

化合物1的¹³C NMR和DEPT135谱显示32个¹³C NMR信号.除吲哚环的8个碳原子外，剩余24个碳原子中包含6个季碳：其中2个酮羰基δ_C 203.7 (s)、δ_C 208.4 (s)，1个酰胺羰基δ_C 175.0 (s)和1个双键季碳δ_C 134.4 (s)；4个亚甲基；10个次甲基：其中2个双键碳δ_C 128.9 (d)、δ_C 133.6 (d)，2个含氧取代次甲基δ_C 61.9 (d)、δ_C 72.0 (d)；4个甲基：δ_C 12.3 (q)、δ_C 20.0 (q)、δ_C 13.0 (q)、δ_C 19.7 (q).

根据以上数据，结合来源菌株及文献^[9]报道相关化合物NMR数据，可初步推测化合物1为10-吲哚类细胞松弛素.

3-取代吲哚环（indol ring）除通过NMR信号与文献^[7]比对外，还可根据¹H-¹H COSY谱（图 2）显示的H-4′/H-5′/H-6′/H-7′和H-1′/ H-2′自旋耦合系统，以及HMBC谱（图 3）显示的H-7′[δ_H 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)]和C-5′[δ_C 120.1 (d)]，H-6′[δ_H 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H)]和C-4′[δ_C 111.8 (d)]，H-1′[δ_H 8.62 (brs, 1H)]和C-3′[δ_C 110.4 (s)]、C-3′a[δ_C 127.3 (s)]等相关验证.此外，HMBC谱中显示的H-10[δ_H 2.85 (m, 1H)和δ_H 2.66 (m, 1H)]与C-3′、C-3′a相关证实吲哚环通过亚甲基C-10与细胞松弛素的母核连接.

图 2 化合物1的¹H-¹H COSY 谱和主要的¹H-¹H COSY相关（

） Fig. 2 The ¹H-¹H COSY spectrum and key ¹H-¹H COSY correlations (

) of compound 1

图 3 化合物1的HMBC谱和主要的HMBC相关（↷） Fig. 3 The HMBC spectrum and key HMBC correlations(↷) of compound 1

细胞松弛素母核的2-吡咯烷酮（2-pyrolidone ring，A环）变化小，其中酰胺[δ_H 6.30 (brs, 1H)]和δ_C 175.0 (s)]和羰基邻位季碳C-9[δ_C 64.7 (s)]可作为细胞松弛素鉴别的特征NMR信号.母核结构变化主要在于六元环（B环）氧化水平差异.¹H-¹H COSY谱中显示的H-10/H-3/H-4/H-5/H-11自旋耦合系统，结合HMBC谱中H-11[δ_H 1.13 (d, 7.2 Hz, 3H)]和C-5[δ_C 36.5 (d)]的相关，可确定CH₃-11与C-5相连.化合物1有5个氧原子，存在于3个羰基和3个含氧取代碳[δ_C 57.5 (s)、δ_C 61.9 (d)、δ_C 72.0 (d)]，推测有1个缩醛和1个羟基取代.根据C-6与C-7的化学位移，H-12[δ_H 1.22 (s, 3H)]与C-5、C-6、C-7的HMBC相关，结合¹H-¹H COSY相关链中断这一信息，可推测存在C₍₆₎-O-C₍₇₎缩醛基团^[10]，甲基CH₃-12连接在含氧季碳C-6上.

细胞松弛素中与母核骈连大环（macro ring，C环）是构成其化学结构多样性最主要因素，大环碳数、氧化水平、取代基等差异大.首先根据不饱和度推测大环环系.化合物1不饱和度为15，已鉴定的吲哚环不饱和度为6，A环不饱和度为3，大环的5个不饱和度除去2个双键和2个羰基外仅剩余1个不饱和度，故仅有1个大环.¹H-¹H COSY谱显示的H-7/H-8/H-13/H-14/H-15/H-16/H-17/H-24和H-20/H-21/H-22自旋耦合系统，以及HMBC谱中H-17和C-19、H-20与C-18、C-22与C-9等相关可确定化合物1中的大环为本类细胞松弛素最常见的十三元碳环，且通过C-8和C-9与母核骈连.HMBC谱中H-7和C-13、H-16和C-14、H-15和C-17等相关进一步确定△^{13, 14}和△^{17, 18}位置.CH₃-24的位置可由H-24与H-16的¹H-¹H COSY相关确定.CH₃-25由HMBC谱中显示的H-25与C-17、C-19的相关可确定.羟基取代于C-20是根据其化学位移确定的，此外，HMBC谱中的H-20和C-18、H-20和C-22等相关进一步验证其位置.

至此，化合物1平面结构得到确定，化合物1相对构型是通过耦合常数和NOESY谱（图 4）判断.表 1列出了化合物1的非邻位NOESY相关.根据H-3α与H-11的NOESY相关可判断C-10为β构型且CH₃-11为α构型^[9].H-8为β构型是根据H-7与H-8之间较大的耦合常数（J_{7, 8} = 7.2 Hz）^[11]. H-13和H-14较大的耦合常数（J_{13, 14} = 15.0 Hz）说明△^{13, 14}为E构型^[12].NOESY谱中显示的H-17和H-20相关表明△^{17, 18}也是E构型.CH₃-24为α构型是由NOESY谱中H-24与H-25的相关确定的.至此，确定了化合物1的相对构型，其绝对构型的确定则需通过X-射线单晶衍射、电子圆二色谱（ECD）计算等方法.

图 4 化合物1的NOESY谱和主要NOESY相关（

） Fig. 4 The NOESY spectrum and key NOESY correlations (

) of compound 1

表 1 化合物1的¹H和¹³C NMR信号归属（CDCl₃） Table 1 ¹H and ¹³C NMR assignments for compound 1 in CDCl₃

No.	δ_H (J/Hz)	δ_C	HSQC	¹H -¹H COSY	HMBC	NOESY
1	/	175.0 (s)	/	/	/	/
2	6.30 (brs, 1H)	/	/	/	/	H-10b
3	3.78 (m, 1H)	52.7 (d)	+	H-4, 10a, 10b	C-1, 3′, 4, 5	H-11, 12, 13
4	2.65 (m, 1H)	49.6 (d)	+	H-3, 5	C-1, 3, 6, 8, 9, 10, 23	H-10a, 10b, 11
5	1.85 (m, 1H)	36.5 (d)	+	H-4, 11	C-3, 4, 6, 11	/
6	/	57.5 (s)	/	/	/	/
7	2.79 (d, 7.2, 1H)	61.9 (d)	+	H-8	C-6, 8, 12, 13	H-12, 13
8	2.23 (dd, 10.0/5.6, 1H)	48.6 (d)	+	H-7, 13	C-1, 7, 9, 13, 14, 23	H-14
9	/	64.7 (s)	/	/	/	/
10a	2.85 (m, 1H)	34.5 (t)	+	H-3	C-2′, 3′, 3′a, 3, 4	H-4
10b	2.66 (m, 1H)	34.5 (t)	+	H-3	C-2′, 3′, 3′a, 3	H-2, 4, 11
11	1.13 (d, 7.2, 3H)	13.0 (q)	+	H-5	C-4, 5, 6	H-3, 4, 10b
12	1.22 (s, 3H)	19.7 (q)	+	/	C-5, 6, 7	H-3, 7
13	6.35 (ddd, 15.0/10.0/1.4, 1H)	128.9 (d)	+	H-8, 14	C-7, 8, 9, 15	H-3, 7, 8, 15b
14	5.24 (ddd, 15.0/10.0/2.8, 1H)	133.6 (d)	+	H-13, 15b	C-8	H-8
15a	2.39 (m, 1H)	41.2 (t)	+	H-16	C-14, 16	H-24
15b	2.06 (m, 1H)	41.2 (t)	+	H-14	C-13, 14, 16, 17, 24	H-13, 24
16	2.69 (m, 1H)	33.4 (d)	+	H-15a, 17, 24	C-15	H-25
17	6.98 (d, 8.4, 1H)	149.6 (d)	+	H-16	C-15, 19, 23, 24, 25	H-15b, 20, 24
18	/	134.4 (s)	/	/	/	/
19	/	203.7 (s)	/	/	/	/
20	4.68 (dd, 11.0/5.6, 1H)	72.0 (d)	+	H-21a, 21b	C-19, 21, 22	H-17
21a	1.82 (m, 1H)	31.6 (t)	+	H-20, 22a, 22b	C-19, 20, 22, 23	/
21b	1.69 (m, 1H)	31.6 (t)	+	H-20	C-19, 20, 22, 23	/
22a	2.90 (m, 1H)	38.2 (t)	+	H-21a	C-21, 23	H-20
22b	2.39 (m, 1H)	38.2 (t)	+	H-21a	C-21, 23	/
23	/	208.4 (s)	/	/	/	/
24	1.02 (d, 6.7, 3H)	20.0 (q)	+	H-16	C-15, 16, 17	H-15a, 15b
25	1.82 (s, 3H)	12.3 (q)	+	/	C-17, 18, 19	H-16
1′	8.62 (brs, 1H)	/	/	H-2′	C-2′, 3′, 1′a, 3′a	H-7′
2′	6.99 (d, 2.0, 1H)	123.6 (d)	+	H-1′	C-10, 3′, 1′a, 3′a	H-10b
3′	/	110.4 (s)	/	/	/	/
1′a	/	136.5 (s)	/	/	/	/
3′a	/	127.3 (s)	/	/	/	/
4′	7.38 (d, 8.0, 1H)	111.8 (d)	+	H-5′	C-5′, 3′a	/
5′	7.15 (t, 8.0, 1H)	120.1 (d)	+	H-4′, 6′	C-4′, 3′a	/
6′	7.21 (t, 8.0, 1H)	122.6 (d)	+	H-5′, 7′	C-4′, 7′, 1′a	/
7′	7.49 (d, 8.0, 1H)	118.3 (d)	+	H-6′	C-5′	/

表 1 化合物1的¹H和¹³C NMR信号归属（CDCl₃） Table 1 ¹H and ¹³C NMR assignments for compound 1 in CDCl₃

2.2 10-吲哚类细胞松弛素的NMR信号特征

10-吲哚类是天然细胞松弛素中数量较多的一类，自1973年首次报道chaetoglobosins A和B^[13]起，至今发现的该类化合物已将近100个^[14].该类化合物结构特征为3-取代吲哚环连接于氢化异吲哚-1-酮母核C-10上，并骈连有十三元碳环为主的大环系统，其NMR结构特征总结如下.

（1）3-取代吲哚环：该环结构变化小，NMR化学位移固定（表 2），在谱图中辨识度高.目前仅armochaetoglobin T取代有C_(2′)-O-C_(3′)缩醛基团，其C-2′[δ_C 82 (d)]、C-3′[δ_C 92 (d)]因sp²→sp³转化而高场位移^[9].

表 2 10-吲哚类细胞松弛素常见结构单元的特征NMR信号 Table 2 Characteristic NMR signals of common structural units in 10-indole cytochalasins

（2）2-吡咯烷酮：此类化合物B环几乎无变化，其酰胺羰基与季碳C-9化学位移较为固定，可视为本类化合物鉴定的特征信号.仅有少数化合物C-10连有甲基[δ_C 34~37 (d)，δ_C 13~15 (q)]^[15].

（3）六元环系统：六元环由环己烷和CH₃-11、CH₃-12共同组成，氧化水平较高，不同位置取代有双键、羟基、缩醛等基团.双键常见△^{5, 6}、△^{6, 7}，部分为△^{6, 12}端烯 ^[16].缩醛多为C₍₆₎-O-C₍₇₎，极少数形成C₍₃₎-O-C₍₆₎（表 2）.羟基有OH-12、OH-7β、OH-6和OH-5等，OH-7β最为常见，还可见少许OAc-7[δ_H 2.0 (q)；δ_C 172 (s)，21 (q)]^[9]、酮羰基-7[δ_C 208 (s)]^[17].少数化合物有取代基构型变化，如CH₃-12一般为α型，但少数因存在C₍₃₎-O-C₍₆₎、OH-6α而为β型.

（4）大环系统：与10-苯基类细胞松弛素相比，本类化合物大环的环系变化较小，这是两类细胞松弛素的区别之一.环系数目可依据高分辨质谱所得分子式计算不饱和度，根据已鉴定不饱和基团、片段中环系进行推算.多数为1个十三元碳环（5/6/13环系），少数存在环系变化，如十一元环（5/6/11环系）、C₍₁₉₎-C₍₂₀₎氧化断裂开环^[18]、C₍₁₇₎-C₍₂₁₎联结（5/6/10/6环系）等情况^[9].在本类化合物的结构鉴定中，大环的环系主要根据¹H-¹H COSY相关链及HMBC相关确定.

大环系统本质上属于聚酮结构，氧化水平差异导致其结构丰富的多样性，富含双键、甲基、羟基、羰基等基团^[19].不同位置的基团受到邻近结构影响化学位移差异较大，如双键△^{17, 18}、△^{21, 22}易与邻近羰基、羟基形成共轭结构，导致整个共轭体系的化学位移发生变化.反式二取代双键△^{13, 14}的邻近结构变化小，可作为细胞松弛素鉴定的特征NMR信号.

综上所述，10-吲哚类细胞松弛素结构解析时可分为10-吲哚环、氢化异吲哚-1-酮母核（A、B环）和大环系统（C环）三个部分.各部均有一些化学位移相对固定的特征NMR信号，从这些特征NMR信号入手，结合2D NMR谱的相关，可对该类化合物进行准确的鉴定和归属.

3 总结

本文通过综合运用1D和2D NMR技术，分析和归属了复杂真菌天然产物chaetoglobosin F（化合物1）所有¹H和¹³C NMR信号，运用NOESY技术和偶合常数对其空间结构进行了确定.此外，本文还初步总结归纳了10-吲哚细胞松弛素的NMR特征，为10-吲哚类细胞松弛素的结构解析和深入研究提供了参考.

参考文献

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