2017, Vol. 34文章信息
- 周琪, 黄重阳, 高珊, 汪慧娟, 冯继文, 刘朝阳, 张金枝, 邹其超
- ZHOU Qi, HUANG Chong-yang, GAO Shan, WANG Hui-juan, FENG Ji-wen, LIU Chao-yang, ZHANG Jin-zhi, ZOU Qi-chao
- 基于自主研发的500 MHz NMR谱仪的紫杉醇结构解析
- Structure Elucidation of Taxol Based on Two-Dimensional NMR Spectra Collected on a 500 MHz NMR Spectrometer Built In-House
- 波谱学杂志, 2017, 34(1): 52-60
- Chinese Journal of Magnetic Resonance, 2017, 34(1): 52-60
- http://dx.doi.org/10.11938/cjmr20170107
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文章历史
收稿日期: 2016-01-26
收修改稿日期: 2017-01-23
DOI:10.11938/cjmr20170107
2. 波谱与原子分子物理国家重点实验室, 武汉磁共振中心(中国科学院 武汉物理与数学研究所), 湖北 武汉 430071
2. State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan (Wuhan Institute of Physics and Mathematics, Chinese Academy of Sciences), Wuhan 430071, China
核磁共振（NMR）波谱法在物质结构解析上的应用已经越来越广泛，NMR谱图能提供丰富的与化学结构相关的信息[1].对于一维核磁共振（1D NMR）谱图来说，化学位移与原子核所处的化学环境紧密相关，谱峰偶合裂分情况则反映了该原子核周围其它核的数量及分布情况.而种类繁多的二维核磁共振（2D NMR）谱图能够提供更多的与化学结构相关的原子连接信息.2D NMR谱图主要包括分辨谱（如J-Res）、化学位移相关谱（如1H-1H COSY、1H-1H TOCSY、HMQC/HSQC和HMBC）及交换谱（如NOESY/ROESY）三类[2].对于1D NMR谱图中难以分辨的多重偶合，可通过J-Res谱获取谱峰裂分个数及偶合常数（J）；1H-1H COSY谱图能反映同一偶合体系中相邻质子（2JH-H和3JH-H）的偶合信息；1H-1H TOCSY可以反映同一偶合体系所有质子的偶合信息；HMQC/HSQC均可提供与质子直接相连的13C核（1JH-C）的化学位移信息；HMBC提供与质子远程耦合的13C核（2JH-C和3JH-C）的相关信息；NOESY/ROESY是探测核间空间距离的实验[3].
既然2D NMR谱图能够提供如此丰富的物质结构信息，那么其对应的脉冲序列必然更加复杂，这便对仪器的硬件和软件提出了更高的要求.NMR谱仪主要由提供静磁场（B0）的磁体、产生射频脉冲的发射机、激励/接收NMR信号的探头、增强与检测NMR信号的前置放大器、用于时序控制的脉冲序列控制单元以及与用户交互所需的工作站几部分组成[4].由于2D NMR实验时常常需要多通道射频激发，而不同通道的时序同步比单通道时序同步更难.因此这就要求射频源不仅具有快速频率、相位和幅度切换的能力[5]，还要能够灵活精确地控制各种脉冲序列间的间隔时间和具有较高的幅度稳定性[6].2D NMR脉冲序列复杂多样，数据量更大，这就要求接收系统也必须具有更快的接收速度和稳定性，因为一般在进行2D NMR实验时，会通过累加来提高谱图信噪比，而稳定性是NMR信号是能否累加的必要条件[7].伴随着用户对信噪比和灵敏度越来越高的要求，NMR谱仪不断向高场发展，其对静磁场和射频场均匀性，以及探头灵敏度的要求也在逐渐升高.
1969年，Bruker公司推出了世界上第一台商品化的傅里叶变换NMR谱仪[8]，此后NMR谱仪市场基本被Bruker和Varian两大公司垄断.在我国，NMR谱仪研制的研究起步相对较晚，商业化的NMR谱仪几乎没有[9].近年来，中国科学院武汉物理与数学研究所（WIPM）经过层层技术攻关，自主创新设计研发了500 MHz（WIPM-I 500型）NMR波谱仪和配套的控制软件SpinStudio，并实现了产业化[9]，这是国内首台拥有自主设计开发及生产权的NMR谱仪[10].通过系统的调试和性能测试，WIPM-I 500型NMR谱仪在初步测试中成功达到了稳定性、信噪比、功率线性度、场频连锁等一系列性能指标的要求[11]；在其1D NMR谱图定量分析的准确性方面，陈璐等人[12]利用基于NMR的代谢组学方法进行了全面的验证，并与Bruker 500型NMR谱仪进行了对比，其结果表明“WIPM谱仪可以用于代谢组学研究”且“WIPM NMR波谱仪检测数据的分析结果与Bruker NMR波谱仪的实验结果具有高度的一致性”.然而，有关其2D NMR谱图的准确性方面，尚无系统完整的检验数据.
标准的2D NMR实验大多使用巴豆酸乙酯作为基准样品，带梯度的2D NMR实验则一般选择结构稍复杂的马钱子碱作为基准样品[13].巴豆酸乙酯的结构较为简单，只包含碳-碳单键、碳-碳双键、碳-氧单键、碳-氧双键、2JH-H和3JH-H等结构信息.马钱子碱除此以外，还具有苯环、碳-氮单键和4JH-H等稍复杂的结构信息.我们选取紫杉醇[14, 15]（图 1）作为检验WIPM-I 500型NMR谱仪所测的2D NMR谱图准确性的样品，其结构较马钱子碱更加复杂，不仅包含马钱子碱上已有的结构信息，还包含了多个苯环、多个长链碳环、羟基、酮的长程偶合及磁不等价质子等结构.其平面结构涵盖了大多数有机化合物结构信息，对其归属有助于为WIPM-I 500型NMR谱仪在物质结构解析方面的准确性提供系统全面的数据支撑.
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| 图 1 紫杉醇结构图 Fig. 1 Structure of taxol |
本文首先在WIPM-I 500型NMR谱仪上对紫杉醇样品进行了一系列1D及2D NMR实验，利用所得谱图对紫杉醇结构进行了归属；然后，将所得的化学位移和相关关系等信息与进口NMR谱仪所得信息进行对比，以验证WIPM-I 500型NMR谱仪在2D NMR谱图检测方面的准确性.
1 实验部分 1.1 试剂紫杉醇样品购于北京百灵威科技有限公司，纯度为90%；氘代氯仿（CDCl3）溶剂购于北京百灵威科技有限公司，纯度为99.8%.
1.2 NMR实验约15 mg的紫杉醇样品溶于450 μL CDCl3，转移至直径为5 mm的NMR样品管，封口保存.
2D NMR实验包括J-Res、1H-1H COSY、1H-1H TOCSY、1H-13C HMQC和1H-13C HMBC，所有实验均在WIPM-I 500型NMR谱仪上完成.1H核观测频率为499.6 MHz，13C核观测频率为125.6 MHz.采样温度控温在25 ℃，不旋转.1H维谱宽为4 800 Hz，弛豫延迟为5 s，累加次数为64，90˚脉宽为6.15 μs；13C维谱宽为30 150Hz，90˚脉宽18.5 μs.采样数据点阵均为t2×t1=2 048×256.HMQC的单键异核偶合常数采用145 Hz，HMBC的长程偶合常数采用7 Hz.
1.3 谱图处理所有2D NMR实验的变换点阵均为F2×F1=4 096×512.除HMQC使用cos窗函数、TOCSY使用squared cos窗函数外，其他2D NMR谱图均使用squared sine窗函数进行处理.
以CDCl3溶剂峰的化学位移（δH7.25，δC76.0）为基准，对1D和2D NMR谱图的化学位移进行定标.
2 结果与讨论 2.1 WIPM-I 500型NMR谱仪硬件和软件WIPM-I 500型NMR谱仪主要包括超导磁体系统（包括静磁场、探头和匀场线圈）、前放系统（包括前放控制、锁前放和调谐通道等）、控制台（包括主控台、交换机、射频功放和磁场调控系统等）和NMR工作站（包括一台标准配置的计算机和实验控制与数据处理软件）组成（图 2）.与之配套的NMR控制软件--SpinStudio系自主研发的NMR实验控制及处理软件，能满足多种实验需求，同时具有完善的1D和2D NMR数据处理功能[16, 17]，本文所涉及实验控制及数据处理均在SpinStudio上完成.本实验中所用到的2D NMR实验脉冲序列序列分别为：COSY-gpmfqf、TOCSY-eagppr、homo2dj-prqf、HMQC-bigpqf和HMBC-bigpqf.软件中序列名称里的大写字母表示实验类型，小写字母表示序列中使用到的片段，如HMBC-bigpqf表示带bird片段（bi）和梯度（gp）的绝对值采样模式（qf）的HMBC实验.
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| 图 2 WIPM-I 500型NMR波谱仪系统部件图 Fig. 2 Components of WIPM-I 500 NMR spectrometer |
通过1D 1H NMR（图 3）和J-Res谱（图 4），可以发现各组质子的化学位移和J偶合裂分情况分别为：δH1.12（s，3H）、δH 1.22（s，3H）、δH 1.67（s，3H）、δH 1.78（s，3H）、δH 1.86（m，1H）、δH 2.21（s，3H）、δH 2.31（m，2H）、δH2.36（s，3H）、δH 2.52（m，1H）、δH 3.78（dd，1H，J=2.4，7.3 Hz）、δH 4.19（dd，1H，J=1.9，8.8 Hz）、δH 4.27（dd，1H，J=2.4，8.8 Hz）、δH 4.38（dd，1H，J=4.2，7.0 Hz）、δH 4.77（d，1H，J=2.5 Hz）、δH 4.93（dd，1H，J=2.4，7.3 Hz）、δH 5.66（d，1H，J=7.3 Hz）、δH 5.78（dd，1H，J=2.5，9.0 Hz）、δH 6.20（t，1H，J=8.7 Hz）、δH 6.26（s，1H）、δH 7.03（d，1H，J=9.0 Hz）、δH 7.33（t，1H，J=7.4 Hz）、δH 7.37（dd，2H，J=7.4，8.7 Hz）、δH 7.40（m，2H）、δH 7.46（m，2H）、δH 7.48（t，1H，J=7.7 Hz）、δH 7.49（dd，2H，J=7.6，8.7 Hz）、δH 7.60（t，1H，J=7.5 Hz）、δH 7.73（d，2H，J=8.7 Hz）、δH 8.10（d，1H，J=8.8 Hz）.
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| 图 3 紫杉醇1D1H NMR谱图（WIPM-I 500） Fig. 3 1D 1H NMR spectrum of taxol (WIPM-I 500) |
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| 图 4 紫杉醇J-Res谱图（WIPM-I 500） Fig. 4 J-Res spectrum of taxol (WIPM-I 500) |
通过HMQC谱（图 5）可以找到与各质子直接相连的13C核的化学位移，上述质子对应13C核的化学位移分别为：δC22.0、δC 27.0、δC 9.7、δC 15.0、δC 35.8、δC 21.0、δC 35.9、δC 22.8、δC 35.8、δC 45.8、δC 76.6、δC 76.6、δC 72.3、δC 73.4、δC 84.5、δC 75.1、δC 55.3、δC 72.4、δC 75.7、无相关峰、δC 128.9、δC 129.8、δC 128.9、δC 127.3、δC 132.1、δC 128.8、δC 133.8、δC 127.2和δC130.3.
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| 图 5 紫杉醇1H-13C HMQC谱（WIPM-I 500） Fig. 5 1H-13C HMQC spectrum of taxol (WIPM-I 500) |
由经验可知δH 7.03可能为与氮原子相邻的质子，且在HMQC谱中未找到与之相关13C核，因此被归属为H-4'.在COSY（图 6）谱中，δH5.78与H-4'相关，被归属为H-3'，在HMBC谱中，δC55.3与H-3'相关，被归属为C-3'.在COSY谱中，H-3'除与H-4'相关外，还与δH 4.77相关，因此δH 4.77被归属为H-2'，在HMQC谱中δC73.4与H-2'相关，因此δC73.4被归属为C-2'.在HMBC谱（图 7）中，与H-4'相关的除了C-2'和C-3'，还有δC167.4，因此δC167.4被归属为羰基碳C-5'.与H-3'相关的除了C-2'和C-5'外，还有δC127.3、δC 133.0和δC 173.0，δC133.0在HMQC谱上中无相关质子，被归属为C-32；根据化学位移知δC173.0为羰基碳，被归属为C-1'；因此δC127.3被归属为C-33/37，其在HMQC谱上的与之相关δH7.46被归属为H-33/37.
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| 图 6 紫杉醇1H-1H COSY谱（WIPM-I 500） Fig. 6 1H-1H COSY spectrum of taxol (WIPM-I 500) |
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| 图 7 紫杉醇1H-13C HMBC谱（WIPM-I 500） Fig. 7 1H-13C HMBC spectrum of taxol (WIPM-I 500) |
在HMBC谱中，C-1'不仅与H-3'相关，还与δH 6.20相关，故δH 6.20被归属为H-13，其在HMQC谱上的与之相关δC72.4被归属为C-13.在COSY谱中，H-13与δH 2.31相关，因此δH 2.31被归属为H-14，其在HMQC谱上与之的相关δC35.9被归属为C-14.从HMBC谱能够看到与H-13相关的碳除了C-1'外，还有δC 133.0和δC 142.0，从化学位移判断将其分别归属为双键上C-11或C-12.与C-11、C-12的相关的质子除了H-13外，还有δH6.26和δH 1.78，根据积分面积δH6.26被归属为H-10，则在HMQC谱上的与之相关的δC75.7被归属为C-10；δH1.78被归属为H-18，在HMQC谱上的与之相关的δC15.0被归属为C-18.在HMBC谱上，与H-10相关的除了C-11、C-12外，还有δC 58.8、δC 203.9、δC 43.4及δC 172.0，从HMQC谱上发现这四个13C核均无质子与之相连，均为季碳.从化学位移值知δC 203.9和δC 172.0为羰基碳，分别归属为C-9或C-30.对于δC172.0来说，HMBC谱上显示其仅与H-10和δH2.21相关，而δC 203.9与另外两处质子δH4.38和δH 9.52相关，因此δC172.0被归属为C-30，δC 203.9被归属为C-9；则δH2.21归属为H-31，在HMQC谱上的与之相关的δC21.0被归属为C-31.剩下的δC58.8、δC 43.4则分别为C-8或C-15.在HMBC谱中，δC43.4与δH1.12和δH 1.22处甲基均相关，而δC58.8只与δH1.67处甲基相关，因此δC43.4归属为C-15；δH 1.12和δH 1.22分别归属为H-16或H-17，与这两处质子在HMQC谱上相关的δC22.0和δC27.0分别归属为C-16或C-17；δC58.8归属为C-8；与C-8在HMBC谱中相关的δH 1.67归属为H-19，在HMQC谱中与H-19相关的δC 9.7归属为C-19.
在HMBC上与H-14有相关的除了C-12、C-13、C-15外，还有δC 75.1和δC 79.2，HMQC谱上显示δC79.2无与之相关的质子，因此δC 79.2被归属为C-1.δC 75.1被归属为C-2；在HMQC谱中与C-2相关的δH 5.66被归属为H-2；在COSY谱中，δH 3.78与H-2相关，被归属为H-3，在HMQC谱中与之相关的δC 45.8被归属为C-3.在HMBC谱上，与H-2相关的除了C-1、C-3、C-14、C-15外，还有δC 167.3，因此δC 167.3被归属为C-21.观察C-21在HMBC谱上的相关信息，发现除了H-2外，还与δH8.10的相关，故δH8.10归属为H-23和H-27.该苯环上的其余原子及另外两个苯环上的原子的偶合关系均可用类似的方法，通过COSY、HMQC及HMBC谱得到验证.
在COSY谱上，H-3除与H-2相关外，还与δH4.27相关，根据积分面积，δH4.27被归属为H-20a，其HMQC谱上的相关对应的δC76.6被归属为C-20.而δH4.19亦在HMQC谱上与C-20相关，被归属为H-20b.在HMBC谱中，与H-3相关的除C-1、C-2、C-8、C-19外，还有δC 72.3和δC 81.4，而δC 81.4为季碳，归属为C-4；则δC 72.3归属为C-7，在HMQC谱上与之相关的δH4.38归属为H-7.在COSY谱上，H-7与δH1.86和δH 2.52的相关，而δH1.86和δH 2.52在HMQC中均与δC35.8相关，因此δH1.86和δH 2.52分别归属为H-6a和H-6b，δC35.8归属为C-6.在COSY谱上还能看到H-6与δH4.93的相关，因此δH4.93被归属为H-5，在HMQC谱上，与之相关的δC 84.5被归属为C-5.此时1D 1H NMR谱上还有δH2.36未被归属，经积分确认为甲基，且在HMBC谱上与之关联的13C核只有δC170.6，根据化学位移知其为羰基碳，因此归属为C-28，则δH2.36归属为H-29，在HMQC谱上与之相关的δC22.8被归属为C-29.
至此，已完成紫杉醇结构中所有1H和13C NMR信号的归属，具体的化学位移及原子间偶合关系信息见表 1.
| Position | δC | δC[18] | δH(J/Hz) | δH[18] | HMQC | 1H-1H COSY | HMBC |
| 1' | 173.0* | 172.6 | / | / | / | / | H-2', 3', 13 |
| 2' | 73.4* | 73.2 | 4.77(d, 1H, J=2.5 Hz) | 4.77 | + | H-3' | H-3' |
| 3' | 55.3* | 55.1 | 5.78*(dd, 1H, J=2.5, 9.0 Hz) | 5.76 | + | H-2', 4' | H-2'33, 37 |
| 4' | / | / | 7.03*(d, 1H, J=9.0 Hz) | 7.11 | / | H-3' | H-2', 3' |
| 5' | 167.4* | 166.9 | / | / | / | / | H-3', 4' |
| 1 | 79.2* | 78.9 | / | / | / | / | H-2, 3, 14 |
| 2 | 75.1* | 74.9 | 5.66(d, 1H, J=7.3 Hz) | 5.66 | + | H-3 | H-3, 14 |
| 3 | 45.8* | 45.6 | 3.78(dd, 1H, J=2.4, 7.3 Hz) | 3.78 | + | H-2, 19, 20b | H-2, 7, 19, 20 |
| 4 | 81.4* | 81.0 | / | / | / | / | H-3, 5 |
| 5 | 85.5* | 84.3 | 4.93*(dd, 1H, J=2.4/7.3 Hz) | 4.92 | + | H-6a, 6b | H-6 |
| 6 | 35.8* | 35.6 | 1.86*(m, 1H, 6a) 2.52*(m, 1H, 6b) | 1.85(6a) 2.51(6b) | + | H-5, 7 | H-5, 7 |
| 7 | 72.3* | 72.1 | 4.38(dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz) | 4.38 | + | H-6a, 6b | H-3, 19 |
| 8 | 58.8* | 58.5 | / | / | / | / | H-6, 10 |
| 9 | 203.9* | 203.4 | / | / | / | / | H-7, 10, 19 |
| 10 | 75.7* | 75.5 | 6.26*(s, 1H) | 6.27 | + | / | / |
| 11 | 133.0* | 133.1 | / | / | / | / | H-13, 16, 17 |
| 12 | 142.0* | 141.9 | / | / | / | / | H-13, 14, 18 |
| 13 | 72.4* | 72.2 | 6.20(1H, t, J=8.7 Hz) | 6.20 | + | H-14, 18 | H-14 |
| 14 | 35.9* | 35.6 | 2.31*(2H, m) | 2.32 | + | H-13, 18 | H-2, 13 |
| 15 | 43.4* | 43.1 | / | / | / | / | H-10, 14, 16, 17 |
| 16 | 22.0* | 21.8 | 1.12(s, 3H) | 1.12 | + | / | / |
| 17 | 27.0* | 26.8 | 1.22(s, 3H) | 1.22 | + | / | / |
| 18 | 15.0* | 14.8 | 1.78**(s, 3H) | 1.67 | + | H-13, 14 | H-13 |
| 19 | 9.7* | 9.52 | 1.67**(s, 3H) | 1.78 | + | H-3 | H-3, 7 |
| 20 | 76.7* | 76.42 | 4.19*(dd, 1H, J=1.9, 8.8 Hz, 20a) 4.27*(dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz, 20b) | 4.18 4.28 | + | H-3 | H-3, 5 |
| 21 | 167.3* | 167.1 | / | / | / | / | H-2 |
| 22 | 131.0* | 129.1 | / | / | / | / | H-23, 27 |
| 23, 27 | 130.3* | 130.1 | 8.10*(d, 2H, J=8.8 Hz) | 8.11 | + | / | H-24, 26 |
| 24, 26 | 128.8* | 128.7 | 7.49(dd, 2H, J=7.6, 8.7 Hz) | 7.49 | + | / | H-23, 25 |
| 25 | 133.8* | 133.6 | 7.60(t, 1H, J=7.5 Hz) | 7.60 | + | / | H-24, 26 |
| 28 | 170.6* | 170.3 | / | / | / | / | H-29 |
| 29 | 22.8* | 22.5 | 2.36(s, 3H) | 2.36 | + | / | / |
| 30 | 172.0* | 171.2 | / | / | / | / | H-10, 31 |
| 31 | 21.0* | 20.8 | 2.21(s, 3H) | 2.21 | + | / | / |
| 32 | 133.0* | 133.6 | / | / | / | / | H-2', 3', 4' |
| 33, 37 | 127.3* | 127.0 | 7.46(m, 2H) | 7.46 | + | / | H-3', 34, 36 |
| 34, 36 | 129.8* | 128.9 | 7.37(dd, 2H, J=7.4, 8.7 Hz) | 7.37 | + | / | H-35 |
| 35 | 129.0* | 128.2 | 7.33(t, 1H, J=7.4 Hz) | 7.33 | + | / | H-34, 36 |
| 38 | 138.08 | 138.0 | / | / | / | / | H-39, 43 |
| 39, 43 | 127.2* | 127.0 | 7.73(d, 2H, J=8.7 Hz) | 7.73 | + | / | H-40, 42 |
| 40, 42 | 128.9* | 128.6 | 7.40(m, 2H) | 7.40 | + | / | H-39, 43 |
| 41 | 132.1* | 131.9 | 7.48*(t, 1H, J=7.7 Hz) | 7.47 | + | / | H-40, 42 |
| *为与文献报道中化学位移略有偏差的1H和13C NMR信号；**为与文献中归属不同的质子信号 | |||||||
从表 1中可以看出，从WIPM-I 500型NMR谱仪所得的紫杉醇NMR谱图中找到的原子核间偶合关系与文献[18]（使用Bruker AVANCE DMX500谱仪）一致，这证明了WIPM-I 500型NMR谱仪测得的2D NMR谱图的准确性.化学位移略有偏差，这与定标物质不同、实验精确度、溶剂及样品浓度有关，文献[18]也证实了紫杉醇样品浓度不同会影响谱峰的相对化学位移.H-18和H-19的归属与文献[18]不同，从HMBC谱中可以很明显看到：δH1.67与δC203.9（C-9）的偶合相关，δH1.78与双键上的碳原子δC133.0和δC 142.0偶合相关，因此我们判断δH1.67为H-19，δH1.78为H-18.
3 结论本文利用自主研发的WIPM-I 500型NMR波谱仪，对紫杉醇样品进行了1D和2D NMR测试，利用所得谱图对紫杉醇进行了归属，并将分析结果与利用进口仪器所得结果进行了对比.实验证实了WIPM-I 500型NMR波谱仪能够精准地测试结构复杂样品的2D NMR谱图，可以完整且精准地反映其同核、异核相关信息，将其用于物质结构的归属是完全可行的；而且本文还纠正了文献中对紫杉醇H-18和H-19的错误归属.
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