2017, Vol. 34文章信息
- 李英俊, 李继阳, 靳焜, 曹欣
- LI Ying-jun, LI Ji-yang, JIN Kun, CAO Xin
- 含苯并咪唑环N-酰腙衍生物的NMR研究
- An NMR Study of a Novel N-Acylhydrazone Derivative Containing Benzimidazole Moiety
- 波谱学杂志, 2017, 34(1): 25-34
- Chinese Journal of Magnetic Resonance, 2017, 34(1): 25-34
- http://dx.doi.org/10.11938/cjmr20170104
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文章历史
收稿日期: 2016-08-05
收修改稿日期: 2017-01-04
DOI:10.11938/cjmr20170104
2. 大连理工大学 精细化工国家重点实验室, 辽宁 大连 116023
2. State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116023, China
近年来，许多含酰腙骨架（-CONHN=）的N-酰腙（NAH）化合物因可产生许多生物活性，如抗肿瘤[1-4]、抗糖尿病[5]、抗血栓[6]、抗病毒[7]、止痛抗炎[8]、抗结核[9]和抗HIV[10]等而引起了人们极大的关注.而含苯并咪唑（BZM）环的衍生物也表现出多种生物活性，如抗癌、抗增殖、抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化和杀虫等[11].若将苯并咪唑和酰腙骨架这两个药效团聚集在同一分子中，所形成的新分子有望进一步改善和拓宽上述两类化合物的生物活性.本课题组在前期工作[12-14]基础上，设计并合成了一个新化合物1，即N'-[(4-N, N-二甲基) 苯基]亚甲基-2-(4-甲基苯氧甲基) 苯并咪唑-1-乙酰肼（化学结构见图 1）.本文利用元素分析、红外光谱和多种核磁共振（NMR）技术（包括1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、NOESY、1H-13C HSQC、1H-13C HMBC及变温1H NMR技术）确定了新化合物1的结构，对其两种异构体[A(E/cis) 和B(E/trans)]的1H和13C NMR信号进行了全归属，给出了相应的偶合常数（J值），分析了异构体所占的比例.NMR分析结果表明，在DMSO-d6中，E/cis异构体含量为74.2%，而E/trans异构体的含量为25.8%.本文的研究结果对此类化合物1H和13C NMR信号的归属以及其结构与活性关系的研究具有重要意义.
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| 图 1 N'-[(4-N,N-二甲基)苯基]亚甲基-2-(4-甲基苯氧甲基)苯并咪唑-1-乙酰肼（新化合物1）的化学结构 Fig. 1 Chemical structure of 2-[2-(4-methylphenoxymethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-N'-{[4-(dimetilamino)phenyl]methylene}acetohydrazide (new compound 1) |
1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、NOESY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC实验均在Bruker 500型超导NMR谱仪上完成; 变温1H NMR谱实验均在Bruker 400型超导NMR谱仪上完成; 红外光谱从德国TENSOR 27型红外分光光度计上获得, KBr压片; 元素分析在德国Elementar公司Vario EL Ⅲ元素分析仪上完成.DMSO-d6(氘代率为99.9%, CIL, 含0.03% TMS) 购自北京恒思锐科贸有限公司.
1.2 NMR实验样品新化合物1溶于DMSO-d6，以TMS为内标.实验温度为297.5 K，1H和13C NMR的工作频率分别为500.03 MHz和125.73 MHz，谱宽分别为10 330.6 Hz和29 761.9 Hz.变温1H NMR谱的测试温度分别为298.15 K和363.15 K，NMR的工作频率均为400.21 MHz，谱宽均为10 000.0 Hz.2D NMR（1H-1H COSY、NOESY、1H-13C HSQC和1H-13C HMBC）实验均采用标准脉冲序列.1H-1H COSY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为6 097.6 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；NOESY的F2（1H）和F1（1H）维谱宽均为6 024.1 Hz，混合时间为0.8 s，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；1H-13C HSQC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 097.6 Hz和20 827.8 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256；1H-13C HMBC的F2（1H）和F1（13C）维谱宽分别为6 097.6 Hz和27 927.4 Hz，采样数据点阵为t2×t1=2 048×256.
2 结果与讨论 2.1 新化合物1的元素分析和红外光谱分析元素分析C26H27N5O2，理论值（%）为C 70.73、H 6.16、N 15.86；实测值（%）为C 70.90、H 6.39、N 15.75.
红外光谱（KBr, cm-1）：3 200（vNH），3 062（v=CH），2 940和2 861（vC-H），1 691（vC=O），1 609（vC=N），1 603、1 507和1 468（vC=C），1 231和1 182（vC-O）.
元素分析和红外光谱数据初步验证了此化合物的结构.
2.2 新化合物1的NMR谱分析在本研究中，以DMSO-d6作为溶剂测得了新化合物1的1H NMR谱（图 2）.观察它的1H NMR谱发现，高场区[图 2(b)]-CH2-和-CH3质子信号峰的数目以及低场区[图 2(c)]-NH-和-CH=N质子信号峰的数目均大于理论数目，并且是成对出现的.同样，新化合物1的13C NMR谱（图 3）也有谱线增多的现象.这说明目标化合物可能存在着两种异构体A和B.
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| 图 2 新化合物1的1H NMR谱. (a) 为全图，(b) 和(c) 分别为(a) 中高场和低场区的放大图 Fig. 2 (a) Full 1H NMR spectrum of compound 1, (b) Partial 1H NMR spectrum of compound 1 (dH 2.0~5.6), (c) Partial 1H NMR spectrum of new compound 1 (δH 6.7~8.1) |
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| 图 3 新化合物1的13C NMR谱，(a) 全图，(b) 局部放大谱图 Fig. 3 Full (a) and partial (δC 110~170) (b) 13C NMR spectra of new compound 1 |
根据文献[12, 15-17]可知，N-酰腙类化合物存在关于C=N双键的E/Z几何异构体及关于-CONH-基团的cis/trans构象异构体（图 4）.含有亚胺键的化合物在极性较大的溶剂中（如DMSO-d6），C=N双键主要以E异构体的形式存在，而-CONH-基团在cis/trans旋转异构体之间相互转化，存在着cis/trans两种形式的构象异构体[15]，即发生图 4中的Ⅰ和Ⅲ之间的转化.所以，新化合物1的1H和13C NMR谱的谱线有增多的现象.
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| 图 4 N-酰腙类化合物的E/Z几何异构体和cis/trans构象异构体 Fig. 4 E/Z geometrical isomer and cis/trans amid conformer of N-acylhydrazones |
为了证明新化合物1在DMSO-d6中存在着E/cis和E/trans两种形式的构象异构体，本文利用1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、NOESY、1H-13C HMBC、1H-13C HSQC以及变温1H NMR技术对新化合物1进行了1H和13C NMR谱峰归属.为了便于谱峰的归属，将新化合物1两种异构体（A和B）的相关原子进行编号（图 5）.
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| 图 5 新化合物1的两种异构体A和B的结构及原子编号.方框所示部位为两种异构体区别较大的地方 Fig. 5 tructures and atomic labels for isomer A and B of new compound 1. The largest difference of A and B was displayed in the box |
根据1H NMR谱（图 2）可知，高场区[图 2(b)]δH 2.18和δH 2.97处的峰可直接归属为H-15与H-26.再根据HSQC谱（图 6）即可确定相应的C-15（δC 20.0）和C-26（δC 39.7）.由HSQC谱可知，除了C-15/H-15、C-26/H-26存在交叉峰外，C-15还与δH 2.21存在交叉峰，C-26还与δH 2.96存在交叉峰，所以δH 2.21和δH 2.96可分别归属为H-15'和H-26'.根据13C NMR谱（图 3）可知，δC 167.4和δC 162.4可直接归属为C-17和C-17'.由HMBC谱（图 7）可以看出，C-17（δC 167.4）与δH 5.54和δH 11.48、C-17'（δC 162.4）与δH 5.09和δH11.53存在着长程相关，根据化学位移和积分面积，δH 5.54和δH 11.48可分别归属为H-16和H-18，δH 5.09和δH11.53分别归属为H-16'和H-18'.再根据HSQC谱，即可分别归属出C-16（δC 44.5）和C-16'（δC 45.2）.图 2(b)中δH 5.33和δH5.35处的峰即可直接归属为H-10和H-10'.由HSQC谱即可归属C-10（δC 63.1）和C-10'（δC 62.9）.由HMBC谱可知，H-16（δH 5.54）与δC 150.2和δC 136.4、H-16'（δH 5.09）与δC 150.1和δC 136.1存在着远程耦合，所以δC 150.2和δC 136.4可归属为C-2和C-9，δC 150.1和δC 136.1归属为C-2'和C-9'.至此，低场的质子信号δH 11.48（H-18）和δH 11.53（H-18'）、碳原子信号δC 167.4（C-17）和δC 162.4（C-17'），高场的-CH2-和-CH3质子及其相应的碳原子信号以及季碳δC 150.2（C-2）、δC150.1（C-2'）和δC 136.4（C-9）、δC136.1（C-9'）得到了归属.
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| 图 6 新化合物1的1H-13C HSQC谱 Fig. 6 1H-13C HSQC spectrum of new compound 1 |
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| 图 7 新化合物1的1H-13C HMBC谱，(a) 为全图，(b) 为部分放大图 Fig. 7 Full (a) and partial expanded (b) 1H-13C HMBC spectra of new compound 1 |
A环的归属：由HMBC谱可知，H-10（δH 5.33）和H-10'（δH5.35）与δC 155.6存在远程偶合，则δC 155.6归属为C-11，δC 155.6与δH 7.04和δH 7.07存在着远程偶合，因此δH 7.04和δH 7.07分别归属为H-13和H-13'.在1H-1H COSY谱（图 8）中，H-13和H-13'与δH 6.95和δH 6.97存在交叉峰，则δH 6.95和δH 6.97分别归属为H-12和H-12'.由HMBC谱可看出，H-12与δC 130.0存在着相关峰，所以δC 130.0为C-14.由HSQC谱，可确定出C-12（δC 114.7）和C-12'（δC 114.8）及C-13（δC 129.7）和C-13'（δC 130.0）.
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| 图 8 新化合物1的1H-1H COSY谱 Fig. 8 Partial 1H-1H COSY spectrum of new compound 1 |
B环的归属：由HMBC谱可知，C-9（δC 136.4）与δH 7.66和δH 7.24存在着长程相关，则δH 7.66和δH 7.24归属为H-5和H-7.通过1H-1H COSY谱可看出，H-5与δH 7.21、H-7与δH 7.56存在交叉峰，则δH 7.21和δH 7.56分别归属为H-6和H-8.在HMBC谱中，H-8与δC 141.7存在长程相关，所以δC 141.7归属为C-4.再根据HSQC谱，可确定出C-5（δC 119.1）、C-6（δC 121.6）、C-7（δC 122.6）、C-8（δC 110.6）.根据1H NMR中H-5、H-6和H-8的吸收峰面积可知，H-5'、H-6'和H-8'分别与H-5、H-6和H-8的吸收峰重叠，因此H-5'与H-5、H-6'与H-6、H-8'与H-8的化学位移相同.同理，根据HMBC和HSQC谱可归属出H-7'（δH 7.28）、C-5'（δC 119.3）、C-6'（δC 121.8）、C-7'（δC 122.8）和C-8'（δC 110.4）.由于H-6'与H-6及H-8'与H-8吸收峰重叠，所以在HMBC谱上没有观察到它们与C-4'的交叉峰.
C环的归属：由HMBC谱可知，H-18（δH 11.48）与δC 144.9、δC 144.9与δH 7.52、δH 7.52与δC 151.4存在远程耦合，所以δC 144.9、δH 7.52和δC 151.4被分别归属为C-20、H-22和C-24.此外，H-18'（δH 11.53）与δC 148.3、δC 148.3与δH 7.50、δH 7.50与δC 151.6存在长程相关，则δC 148.3为C-20'、δH 7.50为H-22'、δC 151.6为C-24'.再根据1H-1H COSY谱和HSQC谱，可确定出H-23（δH 6.74）、C-23（δC 111.7）、H-20（δH 7.90）、C-22（δC 128.2）、H-20'（δH 8.06）、C-22'（δC 128.5）.最后，由HMBC谱可知，H-23与δC 121.3和δC 121.2存在长程相关，则δC 121.3和δC 121.2被分别归属为C-21和C-21'.
至此，新化合物1的两个异构体A和B的1H和13C NMR信号归属完毕（表 1）.
| Position | δC** | δH (J/Hz) | HSQC | COSY | HMBC | NOESY | |||
| A | B | A | B | ||||||
| 1 (1') | / | / | / | / | / | / | / | / | |
| 2 (2') | 150.2 | 150.1 | / | / | / | / | / | / | |
| 3 (3') | / | / | / | / | / | / | / | / | |
| 4 (4') | 141.7 | - | / | / | / | / | H-6, 8 (-) | / | |
| 5 (5') | 119.1 | 119.3 | 7.66 (d, J=7.0 Hz) | - | +(-) | H-6 (-) | H-7 (-) | / | |
| 6 (6') | 121.6 | 121.8 | 7.21 (td, J=7.6, 1.3 Hz) | - | +(-) | H-5, 7 (-) | H-8 (-) | / | |
| 7 (7') | 122.6 | 122.8 | 7.24 (td, J=7.5, 1.3 Hz) | 7.28 (td, J=7.0, 0.5 Hz) | +(+) | H-6, 8 (-) | H-5 (-) | / | |
| 8 (8') | 110.6 | 110.4 | 7.56 (dd, J=7.0, 1.0 Hz) | 7.56 (dd, J=7.0, 1.0 Hz) | +(-) | H-7 (-) | H-6 (-) | H-16 (-) | |
| 9 (9') | 136.4 | 136.1 | / | / | / | / | H-5, 7, 16 (-) | / | |
| 10 (10') | 63.1 | 62.9 | 5.33 | 5.35 | +(+) | / | / | H-12 (H-12') | |
| 11 (11') | 155.6 | - | / | / | / | / | H-10, 13 (-) | / | |
| 12 (12') | 114.7 | 114.8 | 6.95 (d, J=9.0 Hz) | 6.97 (d, J=8.5 Hz) | +(+) | H-13 (H-13') | / | H-10 (-) | |
| 13 (13') | 129.7 | 130.0 | 7.04 (d, J=8.5 Hz) | 7.07 (d, J=8.5 Hz) | +(+) | H-12 (H-12') | H-15 (-) | H-15 (H-15') | |
| 14 (14') | 130.0 | - | / | / | / | / | H-12 (-) | / | |
| 15 (15') | 20.0 | - | 2.18 | 2.21 | +(-) | / | H-13 (-) | H-13 (H-13') | |
| 16 (16') | 44.5 | 45.2 | 5.54 | 5.09 | +(+) | / | H-18 (-) | H-8 (H-8') | |
| 17 (17') | 167.4 | 162.4 | / | / | / | / | H-16, 18 (-) | / | |
| 18 (18') | / | / | 11.48 | 11.53 | / | / | / | H-20 (H-20') | |
| 19 (19') | / | / | / | / | / | / | / | / | |
| 20 (20') | 144.9 | 148.3 | 7.90 | 8.06 | +(+) | / | H-22 (H-22') | H-18 (H-18') | |
| 21 (21') | 121.3 | 121.2 | / | / | / | / | H-23 (-) | / | |
| 22 (22') | 128.2 | 128.5 | 7.52 (d, J=9.0 Hz) | 7.50 (d, J=9.0 Hz) | +(+) | H-23 (-) | H-20 (H-20') | / | |
| 23 (23') | 111.7 | - | 6.74 (d, J=9.0 Hz) | - | +(-) | H-22 (-) | H-26 (-) | H-26 (-) | |
| 24 (24') | 151.4 | 151.6 | / | / | / | / | H-22 (H-22') H-26 (H-26') | / | |
| 25 (25') | / | / | / | / | / | / | / | / | |
| 26 (26') | 39.7 | - | 2.97 | 2.96 | +(-) | / | / | H-23 (-) | |
| “/”表示没有信号峰；“-”表示应该有信号峰，但图中未观察到.Position、HSQC、COSY、HMBC和NOESY五栏中括号外表示异构体A的信息，括号内表示异构体B的信息. | |||||||||
NOESY谱对于确定化合物的结构、构型和构象非常有效[18, 19].为了确定两种异构体A和B的空间结构，测试了NOESY谱（图 9）.由NOESY谱可知：H-8与H-16、H-18与H-20存在着交叉峰，这说明H-8与H-16、H-18与H-20空间上距离也较近，应在同一侧.因H-16与H-18无交叉峰，说明H-16与H-18空间上距离较远，它们不在同一侧.由1H NMR谱图可以看到，A的信号积分面积大于B，而由文献[15, 16]可知，在DMSO-d6中，E/cis异构体占优势，所以A结构中C=O的氧原子与N-H中的氢原子（H-18）应在同一侧，为E/cis构象；而B则为E/trans构象，所以B结构中C=O中的氧原子与N-H中的氢原子（H-18'）在异侧.由NOESY谱，还观察到H-8'与H-16'以及H-18'与H-20'也存在着交叉峰，说明H-8'与H-16'在同一侧，H-18'与H-20'在同一侧.由上述讨论可以确定出新化合物1的A和B两种异构体的空间结构如图 5所示.
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| 图 9 新化合物1的NOESY谱 Fig. 9 NOESY spectrum of new compound 1 |
由变温1H NMR谱（图 10）可知：当温度升高至90℃时，H-18与H-18'、H-20与H-20'、H-15与H-15'、H-26与H-26'、H-10与H-10'和H-16与H-16'信号峰分别合并，说明新化合物1是以A（E/cis）和B（E/trans）两种异构体混合物形式存在，A与B是旋转异构体，在室温DMSO中，因酰胺的C (O)-N单键旋转受阻，可以清楚地看到两种异构体的信号峰，但高温时因酰胺C (O)-N单键的快速旋转使它们的信号峰合并.
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| 图 10 新化合物1的变温1H NMR谱 Fig. 10 1H NMR spectra of new compound 1 at various temperatures in DMSO-d6 |
根据1H NMR谱中H-16与H-16'、H-18与H-18'和H-20与H-20'峰面积的平均值，可求出新化合物1的两种异构体A和B的含量分别为74.2%和25.8%.
3 结论运用1D和2D NMR技术，对新化合物1即苯并咪唑环N-酰腙衍生物的两种异构体（A和B）的1H和13C NMR谱带进行了全归属，确证了它们的立体化学结构及异构体所占的比例.实验结果表明，此新化合物1在DMSO中存在着E/trans和E/cis两种异构体的互变.在室温时，E/cis异构体含量为74.2%，而E/trans异构体的含量为25.8%.
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