0 引言

接受放疗的头颈部肿瘤患者往往会发生明显的放射性不良反应，因此限制了放疗的最大有效剂量，尤其是当肿瘤临近重要器官或局部复发时^[1]。近年来碳离子放射治疗（carbon ion radiotherapy, CIRT）因其良好的组织保护和较高的相对生物学效应（relative biological effectiveness, RBE）在头颈部肿瘤患者中的应用日益增多^[2]，有望在未来成为头颈部肿瘤放疗的主力。

与光子放疗相比，碳离子束具有更高的RBE和能量传递效率、独特的Bragg峰和不依赖氧浓度等特点，因而具有更强的癌细胞杀伤力和更好的剂量分布，并能在大量破坏DNA双链的同时，减少其自我修复^[3]。然而，当射线侵及正常组织时，其不良反应同样不可避免。这些不良反应通常是由碳离子射线通过诱导细胞凋亡、自噬、加速细胞衰老和产生活性氧等机制产生的细胞损伤，严重者不仅会影响放疗的实施，甚至会危及患者生命^[4-5]。

CIRT的不良反应反应分为急性不良反应和远期不良反应。急性不良反应指放疗过程中及放疗结束后3月内发生的不良反应；而3个月后出现的不良反应则定义为远期不良反应。参照常见不良反应事件评价标准（CTCAE），CIRT的不良反应分级分为1~5级。本文综述了近年来头颈部肿瘤接受CIRT时出现中重度（≥3级）不良反应的临床表现和发生率，在了解CIRT的优势同时，对潜在的不良反应亦有足够的预见。

1 急性期不良反应 1.1 黏膜坏死和皮炎

黏膜坏死和皮炎是CIRT最常见的急性期不良反应，分别有73.08%（19/26）和42.31%（11/26）的研究报告了黏膜坏死和皮炎，在口咽肿瘤中，急性黏膜坏死的发生率甚至可达50.0%~61.0%^[6-8]，这与口咽部肿瘤受照射时，口腔黏膜无法避免高剂量辐射有关。其他部位肿瘤急性黏膜坏死总体发生率则差异较大，约2%~29.7%，并且在耐受的剂量范围内增加放射剂量并不会增加其发生率。然而，有报道称CIRT联合西妥昔单抗后，急性黏膜坏死的发生率可达25%~48%^[9-10]，但仍低于该药物联合光子放疗时的发生率（25%~48% vs. 59%~80.9%）^[11-12]。另外，头颈部肿瘤患者CIRT期间较高的口腔细菌计数会促进口腔黏膜坏死的发生，因此早期预防性应用抗生素或许有利于减少口腔黏膜坏死的概率^[13]。

3级急性皮炎发生率约2%~10.14%^{[6, 8, 14-16]}，多数研究报告的皮炎发生率不超过5%，仅在1项纳入了10例肉瘤患者的研究中报告了20.0%的3级急性皮炎发生率，这可能与该研究中样本量较少有关^[17]。

以往研究显示，光子放疗后3级急性黏膜坏死的发生率约24.8%~69%，4级及以上黏膜坏死发生率可达15.1%~38%，放射性皮炎为5.5%~38%^[18-21]。相比之下，尽管CIRT的3级急性黏膜坏死的发生率与光子放疗并无太大差异，却降低了严重（4~5级）黏膜坏死和皮炎的发生率。

1.2 其他急性不良反应

约三分之一（7/26）的研究报告了其他类型的CIRT相关急性不良反应，总患病率为0.4%~7%，包括瘘管、喉水肿、吞咽困难、听力障碍、血液和肝毒性等，其中血液和肝毒性更可能与同步化疗有关。上述急性不良反应中值得注意的是喉水肿^[22]，这是唯一被报告的4级急性不良反应，尽管发生率很低（2例，1%），如果不及时处理，仍可能导致窒息死亡。光子放疗（联合或不联合同步化疗）诱发的急性不良反应类型与CIRT并无明显差异，但4~5级的其他急性不良反应约6.5%，高于CIRT的1%^[23]。

2 远期不良反应 2.1 黏膜坏死

黏膜坏死在光子放疗的远期不良反应中普遍存在，≥3级不良反应的发病率为12%~28%，并可能引发出血死亡^[24]，因而该不良反应值得着重关注。CIRT相关远期黏膜坏死发生率为0.69%~16.02%，略低于光子放疗，大多数远期黏膜坏死的患者经对症处理后好转，仅极个别患者因黏膜坏死诱发了大出血或者死亡^{[10, 25-28]}。研究发现^[29]，在经调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）后局部复发的头颈部肿瘤患者中，改用CIRT再次照射而导致的≥3级远期鼻黏膜坏死高达40.06%，致死率达34.7%，占所有死因的69.2%，其中最主要的因素也是黏膜坏死和（或）大出血。虽然这可能与患者高龄、一般状况不佳、合并症和肿瘤分期有关，但我们仍建议临床医生对这种并发症的体征和症状保持高度警惕，并在早期积极使用抗生素或内镜清创。此外，当前远期黏膜坏死的发病率还可能因为随访时间短被低估了，Koto等^[27]报道了1例患者CIRT 9年后发生了5级黏膜溃疡事件，因此为了更准确评估远期不良反应，延长随访时间十分必要。

2.2 颌骨坏死

颌骨坏死是CIRT中潜在的严重并发症，汇总结果显示（表 1），3级颌骨坏死的总体发生率为0.8%~30%，口腔癌中发生率较高（3%~13.51%），无4~5级不良反应。除了Musha等^[17]的研究中颌骨坏死高达30%，其他非口腔癌均不超过6%，但该研究中只涉及了10例病例，致使报告的不良反应偏高。颌骨坏死与计划靶区（PTV）内牙齿或颌骨接受了超过30~50 Gy（RBE）的总剂量有关^{[10, 30]}，坏死的颌骨通常需要手术切除，可能会进一步增加感染风险。为了降低放射性颌骨坏死的风险，建议在开始CIRT之前就拔除PTV内有问题的牙齿，并在治疗后定期进行牙齿护理。在光子放疗中^[31]，颌骨损伤发生率约为6%，口腔肿瘤可达13.6%，相较而言，CIRT并没有降低颌骨坏死的总体发生率。

2.3 视觉障碍

视觉障碍也频发于头颈部肿瘤的CIRT中，42.3%（11/26）项研究报告了3~4级的视力不良反应，3级视觉障碍为1.32%~22%，严重损伤的概率也较其他远期不良反应大，4级不良反应甚至可高达18.75%^[32]。CIRT后视觉障碍的类型常包括视神经损伤、青光眼、白内障、视网膜病变等，进而可导致患者出现失明。从CIRT到发生失明的中位时间为16~30.5个月，并且可能与T4期的较大肿瘤体积相关^{[10, 14, 28]}。视神经受到大剂量辐射可导致不可逆的视觉障碍^[27]，尤其是肿瘤靠近视神经时，很难在维持肿瘤剂量的同时减少对视神经的辐射剂量，因此，这类肿瘤患者视力损伤几乎是不可避免的。与光子放疗可导致7.4%~22%的视力损伤的结果相比^[33-34]，CIRT在减少视觉障碍的诱因和发生率方面也没表现出明显优势。

2.4 脑或中枢神经系统损伤

61.54%（16/26）的研究中都出现了CIRT相关的3~4级远期脑或中枢神经系统损伤，主要表现为颞叶坏死和神经损伤。脑或中枢神经系统损伤发生率为1%~10%，这与在颅肿瘤的质子治疗中出现症状性颞叶损伤的发生率（3%~6%）相差并不大^[35-36]。但需注意的是，头颈部肿瘤经IMRT后出现局部复发的患者，接受CIRT再照射会导致脑损伤（颞叶坏死）的概率大幅增加并可能出现死亡事件^[32]，尤其是临近脑组织的颅底部肿瘤。这类局部复发的患者采用IMRT再照射的脑损伤发生率约14.3%，相比之下，CIRT再照射仍然比IMRT再照射具有更好的脑组织保护作用（1%~10% vs. 14.3%）^[37]。

2.5 出血

Kaneko等^[8]、Hu等^[25]及Yang等^[22]分别报告了1、16和1例患者死于出血，CIRT到出血的中位时间为6.0~7.0个月，出血致死的患者大多数肿瘤体积较大（T4或rT4），导致瘤体附近的大血管无法避免较高的累积剂量。在我们汇总的CIRT研究中（表 1），30.77%（8/26）的研究报告了3级以上出血，总体发生率为0.69%~7.77%，其中62.5%（5/8）存在4~5级出血，这说明在CIRT的远期不良反应中，患者发生出血时极有可能进展为致命事件，因此及时的止血措施是必要的。相比其他肿瘤，鼻咽癌出血的可能性更高（表 1，3级：6%~7.77%，5级：4.85%），但是还没有研究能解释其中原因。出血同样是光子放疗最严重的远期不良反应之一，并且是复发性鼻咽癌IMRT再照射的主要死因，放疗后4~5级的远期出血可高达5.33%~24.9%^[38-39]。因此，相比光子放疗，CIRT仍然具有更低的不良反应，尤其是在复发性头肿瘤的再照射应用中^[40]。

2.6 其他远期不良反应

其他少量报道和较低发生率的远期不良反应包括口干、吞咽困难、感染、听力障碍、软组织坏死、鼓室积液、垂体功能减退、恶性肿瘤和牙关紧闭等，发生率为0.38%~12.50%。光子放疗的远期不良反应中上述症状的发病率为2.1%~21%，明显高于CIRT，并且还存在组织纤维化、皮肤坏死、瘘管、持续性喉水肿、持续性黏膜溃疡等更多类型的远期不良反应^[41-42]。

3 总结

头颈部肿瘤治疗中，在危险器官附近的照射需要极高的精度，因此，粒子治疗不仅是一种有效且可耐受的选择，而且通常也是唯一的治疗选择。目前，头颈部肿瘤CIRT的研究结果证明了碳离子射线的低毒性，相对光子放疗，尽管急性粘膜炎、皮炎的发生率似乎无明显改善，却显著降低了严重（4~5级）急性期不良反应的概率，并减少了远期不良反应的严重程度和种类，提高了患者治疗的耐受性及生活质量，不同类型头颈部肿瘤CIRT相关的不良反应发生率及分级，见表 1。

CIRT相关不良反应的研究还存在一些短板，首先，这些研究大多随访期短，缺乏前瞻性、RCT、多中心研究的证据，因此可能低估了远期不良反应的程度，例如，再次照射会产生特殊范围的不良反应，尤其是颈动脉破裂^{[32, 43]}。其次，CIRT联合同步化疗或放射保护剂的研究罕见，联合方案对不良反应的影响仍不清楚，相关研究也急需开展。最后，基于物理剂量分布上的优势，离子治疗导致的严重不良反应（4~5级）发生率低于传统光子放疗，但是目前CIRT的正常组织限量尚未明确，因此建议及时监测并详细记载离子治疗后产生的不良反应，以便进一步建立危及器官的剂量-效应关系并积累基础数据，对危及器官受到高剂量照射后远期不良反应更需密切观察。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：

杨鹏程：采集文献、分析和解释数据、撰写及修改文章

姚  颐：分析和解释数据、修改文章

雷田雨：查阅文献、审阅并修改文章

胡钦勇：酝酿和设计研究主题、实施研究及审阅文章