0 引言

原发性肺癌是当前肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤。根据其组织学类型，原发性肺癌可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌，其中NSCLC约占85%。近年来，随着医疗技术水平的不断提升及人们对健康体检重视程度的提高，计算机断层扫描筛查肺结节的效率不断提高，使得早期NSCLC检出率逐渐升高。手术切除是早期NSCLC的主要治疗方式。然而，约20%~40%完全切除术后的Ⅰ~Ⅱ期NSCLC会发生局部复发或远处转移^[1]。以铂类为基础的双药方案化疗已成为Ⅱ~Ⅲ期可切除NSCLC的术后标准治疗方式。但国内外对于ⅠB期NSCLC患者完全切除后的分子检测、辅助化疗、靶向及免疫治疗等辅助治疗方式的选择存在诸多争议。目前多项随机临床试验正在开展，追踪并分析这些研究，可以为ⅠB期NSCLC术后辅助治疗方式的选择提供丰富的理论指导，给ⅠB期NSCLC患者争取更优的临床获益。

1 ⅠB期NSCLC概述 1.1 定义及TNM分期更新

根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期，ⅠB期NSCLC指的是T_2aN₀M₀的非小细胞肺癌，其中肿瘤分期T_2a需符合下列条件之一：肿瘤大小 > 3 cm但≤4 cm（T_2a＞3-4）、肿瘤侵犯内脏胸膜（T_{2aVisc Pl}）、肿瘤侵犯主支气管但未累及隆突或肺不张（T_2aCentr）^[2]。本文讨论的即是第8版TNM肿瘤分期为T_2a且无区域淋巴结及远处转移的ⅠB期非小细胞肺癌。

2017年，第8版TNM分期系统对原第7版中肿瘤直径≥4 cm的ⅠB期NSCLC分期进行了升级，有助于进一步筛选术后辅助治疗的受益人群。国际肺癌研究协会（IASLC）分析了数万名NSCLC患者的生存数据，提出将T2肿瘤进一步细分，以更精确地预测早期NSCLC患者的生存结局。因此，第7版的ⅠB期被拆分为第8版的ⅠB期（3 cm < T_2a≤4 cm、T_{2aVisc Pl}、T_2aCentr）和ⅡA期（4 cm < T_2b≤5 cm）^[2]。本文提到的各项研究均参考相应版本的TNM分期系统，具体指代的患者人群或有差异。

新的分期系统已被证明能有效区分完全切除术后辅助治疗的受益人群。基于第8版TNM分期系统，一项回顾性研究显示，完全切除术后的ⅠB期NSCLC接受辅助化疗组和观察组的5年总生存率（OS）分别为82.4%和87.6%（P=0.021），而对应的ⅡA期5年OS分别为87.7%和48.1%（P < 0.001）。这些数据提示，与ⅠB期NSCLC相比，ⅡA期患者使用以铂类为基础的辅助化疗具有显著的生存获益^[3]。但是，完全切除术后辅助治疗对ⅠB期NSCLC患者的作用仍然需要更多前瞻性随机临床试验来进一步探讨。

1.2 完全切除术后的ⅠB期NSCLC预后现状

早期NSCLC患者完全切除术后五年生存率仍有很大差异，复发转移风险仍较高。根据AJCC第8版肿瘤分期对94 703例NSCLC的统计分析显示，病理分期为ⅠA1、ⅠB、ⅡA、ⅢA期患者的五年生存率分别为90%、73%、65%和41%^[2]。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也提出约20%~40%完全切除术后的Ⅰ~Ⅱ期NSCLC会发生局部复发或远处转移^[1]。而Ⅰ期患者有较高比例死于复发性NSCLC，也提示这些患者有很大可能在手术切除时就具有隐匿性转移或循环肿瘤细胞，但未能接受术后早期干预治疗措施。因此，区分完全切除术后可能具有隐匿转移的高危患者与仅通过手术治疗就能够治愈的低风险患者至关重要。

1.3 国内外治疗争议

目前，国内外诊疗指南对ⅠB期NSCLC术后辅助治疗的选择尚无定论。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南指出，辅助治疗对于肿瘤 > 4 cm且完全切除的ⅠB期患者可作为考虑，然而对于新分类下的≤4 cm的ⅠB期患者则没有明确推荐^[4]。美国国家综合癌症网络（NCCN）基于CALGB 9633试验^[5]，于2022年最新发布的指南中建议，对于完全切除术后的ⅠB期NSCLC患者可观察随访，而高危人群可行辅助化疗或者奥希替尼靶向治疗。该指南提出的高危因素可能包含低分化肿瘤（包括神经内分泌肺癌，但不包括高分化神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除、肿瘤 > 4 cm、脏层胸膜侵犯和淋巴结状态不明（Nx）等。对于EGFR突变阳性的高危ⅠB期NSCLC，既往接受过辅助化疗或无法耐受铂类为基础的化疗的患者，则可用奥希替尼维持治疗^[6]。没有确凿证据表明具有以上高危特征的患者可以通过辅助化疗获益，在确定是否需要辅助化疗之前，应仔细进行风险-获益评估。

国内CSCO指南提出，手术完全切除的ⅠB期NSCLC患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等^[1]。中国抗癌协会肺癌专业委员会提出的2021版指南显示，表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的完全切除术后ⅠB期NSCLC可考虑奥希替尼辅助治疗，而对于EGFR突变阴性者则常规不推荐辅助化疗。伴高危因素的患者，如微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等低分化肿瘤、脏层胸膜或脉管侵犯、气腔内播散等，也推荐进行多学科综合评估并同时结合患者意愿，考虑进行术后辅助化疗^[7]。

2 辅助化疗

辅助化疗（adjuvant chemotherapy, ACT）是目前应用最为广泛的辅助治疗手段。美国临床肿瘤学会及安大略省癌症护理临床实践指南显示，对于ⅠB期患者不建议常规使用基于顺铂的辅助化疗，而是建议进行术后多模式评估。目前公认的需纳入辅助化疗决策的相关因素有患者分期、各脏器功能及体能状态、治疗意愿和生活质量等。若患者经过评估可从辅助化疗中获益，则一般根据指南推荐选择化疗方案及周期。

2.1 辅助化疗方案及周期

根据中国抗癌协会肺癌专业委员会提出的2021版指南，辅助化疗推荐以顺铂为基础的双药方案，其联合药物包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（仅用于非鳞癌）和依托泊苷。无法耐受顺铂者可选择以卡铂为基础的双药方案。辅助治疗常规推荐4个周期，一般在术后4~6周内进行^[7]。

2.2 辅助化疗的相关临床研究

多项研究^[8-11]表明，ACT可以显著降低ⅠB期NSCLC患者复发转移风险并延长生存期。早前NSCLC荟萃分析协作小组研究证实了基于铂类的ACT使得ⅠB期NSCLC 5年生存期绝对改善了5%（从55%到60%）^[8]。在第8版TNM分期系统背景下，最新的一项荟萃分析显示，ACT给ⅠB期NSCLC患者的OS（HR=0.65, P < 0.001）和无病生存期（DFS）（HR=0.73, P < 0.001）均带来显著的生存益处，降低复发风险^[9]。除此之外，ACT也可能对ⅠB期NSCLC患者的10年长期生存产生实际影响。一项随机对照研究数据显示，ACT（顺铂+依托泊苷）显著改善了患者10年OS（P=0.02）和10年DFS（P=0.0001），侧面证实了辅助化疗有利于完全切除术后ⅠB期NSCLC的长期预后^[10]。除了以铂类为基础的辅助化疗方式外，还有主要在日本开展的口服尿嘧啶-替加氟（Uracil-Tegafur, UFT）化疗方案。来自日本的数据显示，ⅠB期患者使用UFT可显著改善OS^[11]。

相反地，不少研究也表明ACT不能带来显著的生存获益。CALGB9633研究仅纳入ⅠB期NSCLC患者，其ACT组（卡铂+紫杉醇）和观察组的OS差异无统计学意义。虽然其探索性分析表明，ACT可显著改善肿瘤≥4 cm的ⅠB期患者的OS（HR=0.69, P=0.043）和DFS（HR=0.69, P=0.035）^[5]。但是这部分患者在AJCC第8版分期中已被划分为具有术后辅助治疗指征的ⅡA期。而对于跟据新版分期划分的肿瘤 < 4 cm的ⅠB期患者，是否接受ACT对OS（HR=1.12, P=0.32）及DFS（HR=1.01, P=0.49）均无显著影响。同样地，JBR-10研究也报道了肿瘤 < 4 cm的ⅠB期NSCLC患者无法从辅助化疗中获得生存改善（HR=1.73, P=0.056）^[12]。ANITA研究显示ⅠB期的NSCLC患者术后ACT组（长春瑞滨+顺铂）和观察组的五年OS分别为62%和64%（HR=1.10, 95%CI: 0.76~1.57），没有证据表明ACT对ⅠB期患者具有生存益处^[13]。LACE荟萃分析汇总了ALPI、ANITA、BLT、IALT和JBR-10研究的数据，结果显示对于ⅠB期患者，术后使用以顺铂为基础的辅助化疗无显著的OS获益（HR=0.93, 95%CI: 0.78~1.10），与CALGB 9633研究结果一致^[14]。

虽然ⅠB期患者的术后化疗适应证仍不清晰，但已有一些研究提出了较为明确的筛选特征。微乳头腺癌、内脏胸膜浸润被认为是NSCLC的显著不良预后因素（P < 0.001），有必要开展相关随机临床试验，以确定辅助化疗对该类患者的影响^[15]。

综上所述，ⅠB期患者是否需要接受ACT仍需要大样本前瞻性研究进行探讨。另外，尽管进行了辅助化疗，ⅠB期总体生存结局仍然令人失望。因此，对于完全切除术后的ⅠB期NSCLC，临床上需要更多且更有效的治疗方案。

3 靶向治疗

既往靶向治疗的意向人群主要是晚期NSCLC患者，但近来研究发现，完全切除术后的早期NSCLC患者也同样适用针对EGFR突变的靶向治疗。

多项研究^[16-17]支持靶向治疗可显著改善ⅠB期NSCLC患者的生存。最新的ADAURA研究结果显示术后单独使用奥希替尼靶向治疗ⅠB期NSCLC具有显著的DFS获益（HR=0.38, 95%CI: 0.15~0.88）^[16]。此外，对完全切除术后已行辅助化疗的ⅠB期患者，序贯使用奥西替尼治疗组的2年DFS为81%（95%CI: 0.52~0.94），而安慰剂组的2年DFS为66%（95%CI: 0.44~0.81），提示早期非小细胞肺癌术后无论是否使用辅助化疗，奥西替尼均可成为患者的有效治疗选择^[16]。但ADAURA试验并不是为了确定辅助化疗在完全切除术后EGFR突变阳性的NSCLC中的最佳作用而设计的，入组患者没有被随机化来比较辅助化疗与辅助奥西替尼，也没有通过辅助化疗的使用对患者进行分层，因此无法比较辅助化疗与辅助奥西替尼的疗效。相反的是，RADIANT研究报道厄洛替尼辅助治疗对于ⅠB期NSCLC患者没有显示出DFS优势^[18]。

另外，也有一些随机对照研究针对完全切除的EGFR突变阳性NSCLC对比EGFR TKI和辅助化疗的疗效，例如ADJUVANT-CTONG1104（NCT01405079）、IMPACT（WJOG6410L）、EVAN（NCT01683175）和EVIDENCE（NCT02448797）试验，均提示EGFR TKI治疗能有效延长患者DFS，但这些试验并未纳入ⅠB期人群。NCIC CTG BR19研究人群包含ⅠB期，该研究提示接受吉非替尼辅助治疗并无OS（HR=3.16, P=0.15）和DFS（HR=1.84, P=0.395）获益，但其EGFR突变阳性的患者仅15例，结论偏倚较大^[19]。除此之外，SELECT研究报道，使用厄洛替尼辅助治疗的EGFR突变型NSCLC患者的2年DFS有所改善，并且接受厄洛替尼辅助治疗的ⅠB期和ⅢA期患者的复发率（35%）相似，意味着早期NSCLC患者也具有肿瘤活动性^[17]。以上研究数据表明，早期NSCLC术后使用靶向治疗可以改善无进展生存期，但OS无明显改善，这可能是由于靶向药物不能完全消除微转移性病灶所致。尽管自ADAURA以来，分期系统的版本发生了变化，但现有数据仍支持在ⅠB期NSCLC患者中考虑使用奥希替尼辅助治疗。

目前许多探索靶向治疗在早期NSCLC术后辅助治疗效果的随机对照研究（如NCT03433469、NCT02193282、NCT02201992）正在进行中。期待这些前瞻性试验的结果。

4 免疫治疗

免疫治疗也是早期NSCLC的术后辅助治疗的一种选择策略，尤其是对于EGFR野生型而没有化疗及靶向治疗指征的患者。目前，免疫治疗改变了不可切除的局部晚期和复发转移性NSCLC的治疗格局。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗等免疫检查点抑制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗晚期NSCLC^[20]。然而，免疫检查点抑制剂在应用于ⅠB期NSCLC术后辅助治疗的研究仍处于探索阶段，尚无成熟的研究成果。

IMpower010研究纳入完全切除术后基于顺铂的ACT治疗后的早期NSCLC，旨在对比阿替利珠单抗辅助治疗与最佳支持治疗，其意向治疗人群包含ⅠB~ⅢA期。该研究显示，阿替利珠单抗的DFS获益见于表达PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期人群中，尤其是肿瘤表达PD-L1≥50%肿瘤细胞的人群。但意向治疗人群（包括ⅠB期）DFS益处并无统计学意义。该研究已发表的中期分析未统计单独的ⅠB期生存数据，总生存期数据尚不成熟，但不可否认的是该研究证明了辅助化疗后阿替利珠单抗为完全切除后的早期非小细胞肺癌患者提供了一种有希望的治疗策略^[21]。现正在进行的试验有PEARLS（NCT02504372）、ANVIL（NCT02595944）、BR31（NCT02273375）等，分别旨在评估帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗在完全切除术后的早期NSCLC辅助治疗效果。期待未来的研究结果。

5 预后因子

众所周知，NSCLC术后辅助治疗的选择主要基于肿瘤分期，但早期NSCLC复发风险仍较高，人群筛选并不满意。因此，准确识别预后因子及预测效用的生物标志物至关重要，可以使此类患者在尽量避免过度诊疗带来的药物不良反应时，获得最好的生存改善。除了监测肿瘤标志物等常规方法外，目前检测术后复发的方法侧重于通过CT扫描等手段。但由于术后改变，放射学检查结果可能有不确切的情况，因此有必要采用更敏感的方法来检测复发情况。迄今为止，有多项研究^[22-27]提出了可用于辅助治疗决策支持的预后因子，包括TP53突变、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）及新抗原负荷、ERCC1、p27Kip1、MSH2、HER2、c-MET、bTubⅢ、RRM1以及肿瘤中的巨噬细胞和浆细胞水平以及Tregs和非Treg CD4+T细胞等。但这些潜在的预后相关因素需要更多的前瞻性研究才能在实际临床中应用。

近年来，基因和分子领域的技术进步使得预测局部区域和远处复发的方法更加多样化。比如通过基于外周血样本的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测微小/分子残留疾病（minimal/molecular residual disease, MRD）以监测术后复发。研究显示，术前ctDNA阳性是完全切除术后NSCLC患者OS不佳的强预后因子，且术后ctDNA检测也有利于早期发现肿瘤复发^[28]。ctDNA分析可识别复发高危人群，并可为强化治疗提供依据。同样地，术后循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）也被认为是NSCLC患者的潜在预后生物标志物^[29]。

此外，下一代测序（next-generation sequencing, NGS）技术检测突变基因也可以应用于预测复发因子、识别高危患者。靶向NGS检测到的CTNNB1突变和融合基因（ALK、ROS1、RET）、CTNNB1/EGFR共突变以及TP53突变^[22]均是早期肺癌复发的负性预后因子^[30]。并且NGS技术还有助于预测完全切除术后的肺癌脑转移。研究显示，对于携带EGFR、CTLA4、PDCD1LG2或ZEB1的腺癌患者，在PD-L1或p53蛋白呈低表达水平时，若仅接受手术治疗，其脑转移风险较高^{[25, 31]}。现今，NGS技术已逐步应用于早期NSCLC完全切除术后的辅助治疗。

也有研究提出将一种14基因分子预后分类器整合到TNM分期中，形成TNMB分期系统，以实施更精确的风险分层，筛选高危患者的同时预测不同人群的生存差异。该14基因分子预后分类器整合了11个癌症相关靶基因（BAG1, BRCA1, CDC6, CDK2AP1, ERBB3, FUT3, IL11, LCK, RND3, SH3BGR, WNT3A）以及3个参考基因（ESD, TBP, YAP1）^[32]。已有前瞻性研究^[33]表明，根据这种14基因预后分类器可确定高风险的Ⅰ期患者确实受益于术后辅助治疗，并进一步支持预后分子分层，有助于识别高危患者^[33]。该基因表达特征也基本确定了受益于辅助化疗的ⅠB期NSCLC患者人群特征。

6 总结与展望

对于完全切除术后的ⅠB期NSCLC患者，术后辅助治疗是减少复发、延长生存的重要措施。本文总结分析了全球权威的NSCLC诊疗指南及最新研究进展，以期优化完全切除术后的ⅠB期NSCLC的辅助治疗策略，为完全切除术后的ⅠB期NSCLC带来更多的临床获益。

作者贡献：

马师师：论文撰写

代雨然：论文修改

陈晓品：论文指导和审校