0 引言

喉癌是头颈部上皮来源恶性肿瘤，发病率较高，仅次于鼻咽癌，具有较高的致残率^[1]。自上个世纪八十年代，我国对喉癌的治疗逐步规范化，随着外科技术的发展，喉癌患者的喉功能保留率及生存率大大提高^[2]。目前，喉癌的治疗方式以根治性放疗或放化疗、外科手术、手术联合放（化）疗为主，但治疗方式的选择受到地区等因素的影响。英国更注重对喉器官的保留，倾向于采用根治性放化疗加手术挽救治疗，而美国关于喉癌的治疗指南中，更倾向于手术治疗，再根据肿瘤分化程度、切缘阳性及颈部淋巴结转移等情况决定是否进行术后放疗^[3-4]。喉部分切除术在T1、T2期喉癌的治疗中，患者的喉功能能够很好地保留，已被广泛认可^[5]。由于T4期喉癌的病变范围较广泛，临床上通常采用喉全切术治疗，但使患者丧失了喉功能，且预后仍不理想^[6]。目前，对T3期喉癌的治疗也尚存在争议，因此，T3、T4期喉癌的治疗策略仍需进一步探讨。本研究通过比较不同预后患者的临床特征，分析影响患者预后的因素，为临床治疗方案的优化与更新提供参考。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性选择2010年3月—2019年3月我院收治的132例T3、T4期喉癌患者作为研究对象，根据治疗策略的不同将患者分为单纯手术组（A组57例）、单纯放化疗组（B组32例）和手术联合放化疗组（C组43例）。A组男53例、女4例，年龄35~80岁，平均54.37±6.02岁；B组男30例、女2例，年龄35~78岁，平均54.63±5.85岁；C组男41例、女2例，年龄36~79岁，平均55.24±5.73岁。三组患者间的性别、年龄差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）经病理检查证实为喉癌；（2）T分期为T3~T4期；（3）入院前未行放疗或化疗；（4）喉癌初治患者；（5）临床资料完整。排除标准：（1）精神异常；（2）严重心、肝、肺、肾疾病；（3）存在其他器官的恶性肿瘤；（4）糖尿病、冠心病患者；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）血液系统、免疫系统疾病。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法

A组患者行单纯手术治疗，其中，10例行全喉切除术，47例行部分喉切除术，包括水平半喉切除术4例、垂直半喉切除术7例、声带或声带和室带切除术15例、支撑喉镜下CO₂激光切除术21例；B组行单纯放化疗，照射全喉及上颈部淋巴引流区，以DT 60~70 Gy/30~35次的剂量照射原发灶区，以DT 50 Gy/25次的预防剂量照射颈部；C组行手术联合术后放化疗，以DT 50~60 Gy/25~30次的剂量照射原发灶区，以DT 50 Gy/25次的预防剂量照射颈部，行全喉切除术4例，水平半喉切除术5例，垂直半喉切除术6例，声带或声带和室带切除术11例，支撑喉镜下CO₂激光切除术17例。B、C组存在淋巴结包膜外侵犯的患者在放疗第一天实施同期化疗，以顺铂联合5-氟尿嘧啶、顺铂联合多西紫杉醇为基础化疗方案。

1.3.2 观察指标

记录患者的一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史。记录患者的临床病理特征，包括肿瘤部位（声门上型、声门下型、声门型）、肿瘤大小、肿瘤分化程度（低分化、中分化、高分化）、T分期（T3期、T4期）、N分期（N0~N3期）、病理类型（鳞癌、腺癌）、淋巴血管侵犯及淋巴结包膜外侵犯情况。记录患者的治疗方法。

1.4 随访

通过门诊或电话的方式进行随访，随访时间为3年，截至2022年3月，记录患者的生存情况，计算3年生存率，并将患者分为存活组和死亡组。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0软件进行数据分析。计数资料以例数和率（n, %）的形式表示，组间比较采用χ²检验；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较不同治疗策略患者的3年生存情况；多因素Logistic回归分析影响患者预后的因素，构建反向传播（back propagation,BP）神经网络模型，并采用反复交叉验证确定隐含层节点数；受试者工作特征ROC曲线分析模型预测的区分度；以患者3年死亡实际发生概率的五分位数将患者分为5组并作为横坐标，绘制概率校准图评价模型的准确性。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 不同治疗策略患者临床资料的比较

比较不同治疗策略患者的临床资料，C组肿瘤低分化、淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯患者比例明显高于A组和B组，差异具有统计学意义（P < 0.05），三组间的性别、年龄、吸烟史等其他临床资料差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

2.2 不同治疗策略患者术后生存情况的比较

Kaplan-Meier法绘制生存曲线比较不同治疗策略患者的3年生存情况，132例患者3年生存91例，死亡41例，生存率为68.94%，其中A组3年生存率为64.91%（37/57），B组为56.25%（18/32），C组为83.72%（36/43），三组患者生存率比较差异有统计学意义（Log rank χ²=8.517, P=0.014），其中C组患者的3年生存率明显高于A组和B组，差异有统计学意义（χ²=4.399、6.868, P=0.036、0.009），A组和B组间差异无统计学意义（χ²=0.651, P=0.420），见图 1。

2.3 不同预后患者临床资料的比较

根据132例患者的3年生存情况将患者分为存活组和死亡组，比较两组患者的临床资料，见表 2，两组患者的年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤分化程度、N分期、淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯、治疗策略差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 多因素Logistic回归分析患者预后影响因素

将上述存活组与死亡组间差异有统计学意义的指标作为自变量，将患者预后情况（存活=0，死亡=1）作为因变量，多因素Logistic回归分析影响患者预后的因素，结果见图 2，肿瘤低分化、N2~N3期、淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯是导致T3、T4期喉癌患者死亡的危险因素（P < 0.05），手术联合放化疗是保护因素（P < 0.05）。

2.5 BP神经网络模型的构建

将影响T3、T4期喉癌患者死亡的危险因素和保护因素作为输入层纳入BP神经网络模型，隐含层节点数通过反复交叉验证确定，当隐含层节点数为4时，交叉验证的均方根误差最小，并以患者存活情况作为输出层，构建预测患者预后的BP神经网络模型，见图 3。

2.6 BP神经网络模型的预测效能评价

BP神经网络模型预测患者死亡的ROC曲线下面积为0.862（95%CI: 0.811~0.913, P < 0.001），敏感度、特异度分别为88.64%和85.27%，区分度较好；BP神经网络模型预测患者死亡的概率分别为9.26%、17.26%、32.48%、48.52%和68.47%，对应的观测概率分别为10.08%、18.13%、31.76%、49.05%和67.32%，Hosmer-Lemeshow相关分析显示P > 0.05，模型预测的准确性较高，见图 4。

3 讨论

喉癌发病隐匿，无典型临床症状，多数患者临床确认时已进展到T3、T4期，预后较差^[7]。为降低喉癌治疗过程对喉功能造成的损伤，应遵循以下原则：（1）保证患者的生存率；（2）尽可能保留喉功能；（3）在遵循以上两个原则的基础上，减少颈部组织的纤维化。2021版美国国家综合癌症网络指南中对于不同分期的喉癌患者提出了不同的治疗方案^[8]，但目前关于T3、T4期喉癌患者的治疗方式仍存在争议，英国地区仍将放（化）疗加手术挽救作为晚期病变喉癌的标准治疗方式^[9]。但有研究显示^[10]，中晚期喉癌患者经单纯放化疗和手术治疗的生存率存在差异，前者的预后较差，且仅少部分患者得到手术挽救治疗。本研究结果显示，单纯手术和单纯放化疗患者的3年生存率明显低于手术联合放化疗患者。采用单纯放化疗患者预后较差的原因可能包括以下几点：（1）T3、T4期喉癌患者放疗根治性效果差，复发率高；（2）患者放疗后的复发范围较广，挽救手术效果较差，且部分患者病情恶化严重无法进行挽救手术；（3）患者根治性放化疗后再手术的并发症发生风险较大。

既往关于喉癌患者预后影响因素的研究较多，但鲜见关于T3、T4期喉癌患者预后影响因素的报道，故本研究分析T3、T4期喉癌患者预后的影响因素，旨在为临床制定治疗方案提供参考。本研究结果表明，肿瘤分化程度越低，越容易发生转移，影响患者预后，这与陶文林等^[11]研究结果一致。N2~N3期是影响T3、T4期喉癌患者预后的危险因素，N分期越高，肿瘤体积越大，肿瘤侵犯范围越广泛，淋巴结转移的发生率越高，预后越差，这与邹庆云等^[12]研究相符。陶磊等^[13]研究证实，淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯是影响T3~T4期下咽鳞状细胞癌患者术后预后的危险因素，这与本研究结果一致，可能的解释为：淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯提示血管或淋巴管腔存在大量癌细胞的侵入，促进癌细胞的转移和癌症的发展，影响患者预后。本研究还发现，手术联合放化疗是T3、T4期喉癌患者预后的保护因素，而手术联合放化疗的患者3年生存率也明显高于其他两组患者，说明手术联合放化疗能够提高患者的预后水平，可能的解释为手术破坏了喉室。甲状腺软骨等喉正常的屏障结构和颈部淋巴回流，导致复发肿瘤向周围扩展转移的概率增加，联合放疗能有效清除转移复发肿瘤，提高患者生存率。

本研究仍存在一定的局限性，纳入样本量较小且为单中心回顾性研究，增加了研究对象的选择偏倚风险；患者的经济状况等一些混杂因素也可能对患者的预后产生一定影响，本研究并未将这些混杂因素纳入进行探讨。

综上所述，肿瘤低分化、N2~N3期、淋巴血管侵犯、淋巴结包膜外侵犯是导致T3、T4期喉癌患者死亡的危险因素，手术联合放化疗是保护因素，对于存在上述危险因素的患者，尽可能选择手术联合放化疗的治疗策略，以提高患者的预后。

作者贡献：

李亮：实验设计、撰写论文、数据分析和论文修改

陈仁杰：实验指导和论文审阅

俞祖华：数据下载并搜集参考文献