2023, Vol. 50文章信息
- 表观弥散系数与胶质瘤IDH-1/1p19q基因型的相关性研究
- Correlation Between Apparent Diffusion Coefficient and IDH-1/1p19q Genotype of Glioma
- 肿瘤防治研究, 2023, 50(3): 271-275
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2023, 50(3): 271-275
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.0698
- 收稿日期: 2022-06-22
- 修回日期: 2022-09-29
引用本文 |
2. 445000 恩施，恩施土家族苗族自治州中心医院重症医学科
2. Department of Critical Care Medicine, The Central Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Prefecture, Enshi 445000, China
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性脑肿瘤，占原发性恶性脑肿瘤的80%[1]。2016版中枢神经系统肿瘤WHO分类将异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）和1p19q等基因检测纳入弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的诊断标准，而2021年WHO更新了中枢神经系统肿瘤分类，将成人弥漫性胶质瘤分为星形细胞瘤-IDH突变型、少突胶质细胞瘤-IDH突变伴1p19q联合缺失型及胶质母细胞瘤-IDH野生型，并提出了组织学和分子病理学的整合诊断理念。目前胶质瘤分子病理学研究主要依赖于病理活检或手术病理，但部分患者无法手术或拒绝有创方法。弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是MRI常用的功能性成像技术，通过定量检测肿瘤组织内水分子的自由扩散信息，反映肿瘤异质性和细胞增殖状况等。表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）是DWI的定量参数，能够客观反映胶质瘤的细胞增殖、细胞外间隙等病理学特征，从而有望应用于无创性评价胶质瘤的分子病理学信息，进而指导临床治疗并预测患者预后。研究[2-4]表明DWIADC值与胶质瘤基因型（IDH/1p19q）间存在相关性、且与胶质瘤的预后相关，然而有关DWI与Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤基因型间的相关性研究较少。本研究旨在观察ADC值与Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤基因型（IDH-1、1p19q）间的相关性，探讨ADC值在无创性预测胶质瘤分子分型中的临床价值，从而为ADC辅助制定治疗方案、预测患者预后提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2013年3月—2020年12月在兰州大学第二医院就诊且临床资料完整的69例胶质瘤患者的临床资料。其中男34例、女35例，年龄18~72岁（42.24±14.73）岁；WHOⅡ级胶质瘤33例，WHO Ⅲ级胶质瘤36例。分子病理学检测：IDH-1基因检测48例（WHOⅡ级22例、Ⅲ级26例）、1p19q基因检测27例（WHOⅡ级13例、Ⅲ级14例）。所有患者术前均行常规MRI、DWI、FLAIR及MR增强检查。该研究中胶质瘤的诊断标准基于2007版和2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类。本研究获得兰州大学第二医院医学伦理委员会批准（编号：2022A-497）。
1.2 MR设备与扫描方法采用Siemens 3.0 T Verio MR扫描仪。所有患者术前均行常规T1WI、T2WI、FLAIR序列及DWI序列扫描，MRI平扫后行增强扫描。扫描序列及参数：（1）GRE T1WITR550 ms，TE 11 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm，视野（FOV）260 mm×260 mm，矩阵256×256；（2）TSE T2WITR2200 ms，TE 96 ms，回波时间10 ms，回波链长度8，激励次数2；（3）DWI（SE序列）TR4500 ms，TE 98 ms，层厚5.0 mm，层距1.5 mm，矩阵256×256，b=0、1000 s/mm2；（4）FLAIR TR 9000 ms，TE 110.0 ms，层厚5.0 mm，层间距1.5 mm；（5）MR增强扫描：经肘静脉团注钆喷葡胺注射液（Gd-DTPA），剂量0.1 mmol/kg、流速3 ml/s。
1.3 DWI数据测量与分析 1.3.1 ROI的界定肿瘤实性部分或正常脑白质区勾画ROI区，避开肿瘤囊变、坏死、出血及水肿等区域；ROI面积取10~20 mm2。
1.3.2 ADC值的测量在ST-PACS医学图像工作站（北京思创贯宇科技开发有限公司）上选取肿瘤最大层面相邻的三个层面，利用自由形标记工具在ADC图上手工绘制ROI，在b=1 000s/mm2下测量平均ADC值（ADCmean）、最小ADC值（ADCmin），每个层面测量3次，并计算平均值。相对ADC值（rADC）=瘤体区ADC值/对侧脑白质ADC值，见图 1。
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| A, B: the lesions in the right temporal-parietal lobe showed heterogeneous low signal and high signal on T1WI and T2WI, respectively; C, D: DWI presented as an inhomogeneous equal-slightly higher signal (mild diffusion restricted) (C) and ADC map showed an inhomogeneous low-slightly higher signal (D); E: the measurement method of ADC value to select three ROI (10-20 mm2) in lesions and take their average values as well as select the contralateral normal brain white matter to calculate rADC; F: tumor cells were arranged in diffuse pieces, the nucleus with obvious atypia was large, and numerous necrotic regions were found in the lesions (HE ×200). 图 1 少突胶质细胞瘤（WHOⅢ级；IDH-1突变/1p19q共缺失）MRI和病理学表现 Figure 1 MRI and pathological manifestations of oligodendrocytoma (WHO gradeⅢ) with IDH-1 mutation/1p19q co-deletion |
采用SPSS23.0统计学软件进行统计分析。计量资料组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用卡方检验。胶质瘤ADC值/rADC值与IDH-1/1p19q的相关性采用卡方检验及独立样本t检验。采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC）评价ADC值（ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin）对胶质瘤基因型的诊断性能。利用统计软件获得ROC曲线下面积（AUC），AUC值越接近1提示诊断效能越好，并分别计算敏感度、特异性等；采用Medcalc统计软件分析ADC参数值间诊断效能的差异性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果IDH-1突变组ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin值均显著高于IDH-1野生组（P < 0.05），而1p19q共缺失与非共缺失间的ADC值差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
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ROC曲线：ADCmean、ADCmin、rADCmean和rADCmin诊断胶质瘤IDH-1基因型的阈值及其敏感度、特异性、PPV、NPV及AUC见表 2、图 2，其中rADCmin诊断胶质瘤IDH-1基因型的效能最高。Medcalc软件分析显示ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin在诊断胶质瘤IDH-1基因型效能方面各组间比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。
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| 图 2 ADCmean、ADCmin、rADCmean、rADCmin预测胶质瘤IDH-1基因型的ROC曲线图 Figure 2 ROC curve of ADCmean, ADCmin, rADCmean, and rADCminvalues predicting IDH-1 genotypes of glioma |
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最大程度地安全切除并辅以放疗、化疗为主的综合治疗是脑胶质瘤的标准治疗策略，而脑胶质瘤的WHO分级、分子分型影响其治疗决策和预后[5]。WHOⅠ、Ⅱ级为低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG），Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）。HGG具有高度侵袭性，中位生存期仅14.6个月，而LGG中位生存期可达13.0年[6]。少突胶质细胞瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的2%~5%、占胶质细胞瘤的5%~20%[7]，其预后相对较好，WHOⅡ级少突胶质细胞瘤、少突星形胶质瘤的5年生存率分别为84%和68%，而Ⅲ级少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤的5年生存率仅为66%和32%[8]。
IDH是细胞能量代谢过程中的重要限速酶，参与细胞代谢、表观遗传调节、氧化还原和DNA损伤修复，可分为IDH-1、IDH-2和IDH-3三个亚型。IDH突变可改变IDH酶的活性，导致胶质瘤细胞代谢和微观结构发生一系列改变，从而影响胶质瘤的治疗疗效和预后。IDH-1主要分布于细胞质和过氧化物酶体，而IDH-2主要分布于线粒体[9]；IDH-1突变型HGG的预后显著好于IDH野生型，中位生存期分别为24个月和10个月[10]。WHOⅡ级少突胶质细胞瘤lp/19q共缺失阳性率高达80%~90%，而WHOⅢ级阳性率为50%~70%，且1p19q共缺失型胶质瘤对烷化剂等化疗药物敏感[11]。此外，IDH-1突变型和1p19q共缺失型Ⅱ级弥漫型胶质瘤预后好于IDH-1野生型，且IDH-1突变型和1p19q共缺失型少突胶质细胞瘤患者较IDH-1突变型和1p19q未缺失/单缺失型预后更好[2]。另外，研究[12-13]表明ADC值在预测脑胶质瘤基因型及预后方面具有重要的临床价值。因此，探讨预测Ⅱ /Ⅲ级胶质瘤IDH/1p19q基因型的常规DWI技术，有助于术前无创性评估胶质瘤IDH/1p19q基因型，进而辅助临床制定有效的治疗方案。
WHOⅡ级弥漫型胶质瘤DWI与基因型间的相关性研究[2]证实低ADC值与IDH野生型独立相关，且IDH野生型胶质瘤伴低ADCmin时临床预后更差，提示IDH突变状况联合ADC值可以更准确预测Ⅱ级弥漫型胶质瘤的临床预后。标准临床DWI序列可评价胶质瘤IDH基因型和临床预后，如IDH野生型胶质瘤的rADCmean显著低于IDH突变型，且不论WHO分级，低rADCmean（< 1.08）的IDH突变型和野生型胶质瘤的预后显著差于高rADCmean（> 1.08）的IDH突变型和野生型，而低rADCmean的IDH突变型与野生型胶质瘤间的mOS无差异[3]。另有研究[4]显示基于标准临床DWI序列，肿瘤平均ADC值/正常脑白质ADC值联合形态学特征、年龄能够准确预测Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的IDH突变状况。鉴于胶质瘤的异质性，肿瘤局部ADC值预测IDH突变状况可能有一定的局限性。研究[13]证实肿瘤区域标准化ADCmean在预测Ⅱ ~Ⅲ级实性胶质瘤IDH突变状况方面不劣于容积标准化ADCmean，但就非实性胶质瘤而言，容积ADC值优于区域ADC值。因此，临床实践中ADC值测量中ROI的选择至关重要，可能影响ADC值预测胶质瘤基因型的准确性。
Park等[14]证实IDH-1突变/1p/19q共缺失Ⅱ级胶质瘤较IDH-1突变/1p/19q非共缺失胶质瘤呈现出高-中ADC混杂模式，说明ADC值可以预测IDH-1突变低级别胶质瘤的1p/19q基因型。目前，有关ADC值在预测胶质瘤1p/19q基因型方面的价值存在争议[14-16]。本研究显示1p19q共缺失型与1p19q单缺失或不缺失型胶质瘤的ADC值间差异无统计学意义，分析原因可能与肿瘤区水肿、新生血管生成及ADC值测量的兴趣区选择、肿瘤异质性等因素相关，该假设有待于临床研究证实。此外，本研究提示ADC值可以鉴别IDH-1突变型和IDH-1野生型胶质瘤，与文献[2, 13, 16]报道一致。
近年来，ADC直方图分析和MR影像组学在胶质瘤基因型预测中的研究倍受关注，其能够较全面反映胶质瘤的异质性。刘丹等[17]探讨了Ⅱ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤的ADC直方图特征，结果显示IDH突变型胶质瘤ADC（75%、90%、95%，Max、范围、标准差及不均一性）显著低于IDH野生型，而IDH突变型胶质瘤ADCmin和峰度显著高于IDH野生型；IDH突变/1p19q未缺失型胶质瘤ADC（Mean，5%、10%、25%、50%、75%，众数）显著高于IDH突变/1p19q缺失型。此外，ADC不均一性鉴别IDH突变型和IDH野生型胶质瘤的效能最高，而众数鉴别IDH突变/1p19q未缺失型和IDH突变/1p19q缺失型胶质瘤的效能最高。同样，亦有研究[15]证实低级别胶质瘤ADC值与IDH-1突变状态显著相关。另有学者评价了ADC直方图图像分割方式对Ⅱ/Ⅲ级弥漫型胶质瘤基因型分类的影响，结果表明ADC直方图有助于分类IDH野生型和突变型胶质瘤，尤其去除囊变/坏死时更有助于评价肿瘤异质性和分类IDH野生型胶质瘤，然而在预测1p19q基因型方面价值有限[16]。多序列MRI整合影像组学能够预测胶质瘤IDH和1p/19q状况，如基于T1WI增强和ADC的影像组学预测IDH突变型胶质瘤的效能最佳，而T1WI增强影像组学预测1p/19q共缺失型胶质瘤的效能最佳[18]。
本研究的主要局限性在于仅探讨了肿瘤局部，如胶质瘤最大层面的ADC值与IDH-1/1p19q基因型间的相关性。鉴于胶质瘤的异质性，肿瘤局部DWI（ADC值）特征可能并不能反映肿瘤整体弥散特征，进而影响ADC值预测胶质瘤基因型的价值。此外，本研究纳入的样本量较小亦可能影响结论的客观性。综上所述，常规临床DWI技术（ADC值）一定程度上可以预测WHOⅡ /Ⅲ级胶质瘤的IDH-1/1p19q突变状况，尽管ADC直方图分析、MR多模态影像组学可能更能有效预测IDH-1/1p19q基因型，然而ADC值不失为预测IDH- 1/1p19q基因型和预后的实用影像学生物标志物，值得临床推广。
作者贡献：
孙鹏飞：研究设计和论文撰写
牟福玲、马莉：临床资料收集和测量、分析、汇总
付正丰：图像资料整理
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