肿瘤防治研究  2022, Vol. 49 Issue (9): 870-874
本刊由国家卫生和计划生育委员会主管,湖北省卫生厅、中国抗癌协会、湖北省肿瘤医院主办。
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文章信息

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤放射治疗中的研究进展
Advances in Tumor-associated Macrophages in Cancer Radiotherapy
肿瘤防治研究, 2022, 49(9): 870-874
Cancer Research on Prevention and Treatment, 2022, 49(9): 870-874
http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2022.22.0042
收稿日期: 2022-01-11
修回日期: 2022-06-26
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤放射治疗中的研究进展
吴卓超1,2 ,    黄朝晖1,2     
1. 214062 无锡,江南大学附属医院肿瘤研究所;
2. 214122 无锡,江南大学无锡医学院肿瘤表观遗传学实验室
摘要: 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤组织中数量最多的免疫细胞之一。TAM为一个表型可塑的异质性细胞群体,能调控肿瘤增殖、转移及耐药等表型,已成为抗肿瘤治疗的新靶点。放射治疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一,研究发现放射治疗对TAM的表型和功能有显著影响,而TAM也可反过来调控肿瘤放疗疗效。本文就TAM在肿瘤放疗中的研究进展作一综述。
关键词: 肿瘤相关巨噬细胞    放射治疗    肿瘤微环境    放射剂量    
Advances in Tumor-associated Macrophages in Cancer Radiotherapy
WU Zhuochao1,2 , HUANG Zhaohui1,2     
1. Wuxi Cancer Institute, Affiliated Hospital of Jiangnan University, Wuxi 214062, China;
2. Laboratory of Cancer Epigenetics, Wuxi School of Medicine, Jiangnan University, Wuxi 214122, China
Abstract: Tumor-associated macrophages (TAMs) are one of the most abundant immune cells in the tumor microenvironment. As a heterogenous cell population, TAMs usually affect tumor growth, metastasis, and therapeutic resistance. Currently, TAM has attracted wide attention as a promising therapy target for human cancers. As one of the basic treatments of malignant tumors, radiotherapy can regulate the phenotypes and functions of TAM. Meanwhile, TAM can affect the response of cancer cells to radiation. This paper reviews the research advances of TAM in cancer radiotherapy.
Key words: Tumor-associated macrophage    Radiotherapy    Tumor microenvironment    Radiation dose    
0 引言

肿瘤的发生发展不仅受肿瘤细胞本身控制,还与其所处的特定环境,即肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)密切相关。TME是由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞、微血管及肿瘤组织局部生物分子等共同组成。肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage, TAM)是TME中数量最多的免疫细胞之一,可以通过多种不同机制影响肿瘤发生发展,并有望成为新的肿瘤治疗靶点。研究发现,肿瘤放射治疗可以改变TAM的表型和活性,进而影响治疗疗效,且不同放疗方案可对TAM产生不同的影响,因此有必要深入揭示TAM在肿瘤放疗中扮演的复杂角色[1-4]。本文对TAM在肿瘤放疗中的研究进展作一简要综述,明确不同肿瘤放疗方案对TAM表型/功能的影响,以期为从TAM角度改善肿瘤放疗疗效提供参考。

1 肿瘤相关巨噬细胞简介 1.1 肿瘤相关巨噬细胞的起源和分类

TAM主要来源于血循环中单核细胞。骨髓来源的单核细胞在被招募到肿瘤部位后,在TME“孵育”下,发育分化为TAM。然而,新近研究发现TAM也可来源于胚胎巨噬细胞[5]。TAM是一群可塑性极强的混合表型细胞。活化的巨噬细胞通常可分为经典激活的巨噬细胞(M1型)和替代激活的巨噬细胞(M2型)。与此相对应,TAM也可主要分为M1或M2样的两个亚群(本文以M1/M2 TAM表示);M1型TAM通常发挥促炎和抑制肿瘤活性,而M2型TAM常发挥促癌活性。影响TAM极化的因素非常复杂,TME中多种细胞或因子及稳态失衡因素(如缺氧)等均可以调控TAM的极化。在特定信号刺激下,TAM的M1和M2亚型可互相转化,因此可以通过诱导TAM向M1型极化从而恢复其抗肿瘤活性。

1.2 肿瘤相关巨噬细胞调控肿瘤发生发展

1.2.1 调控肿瘤血管和淋巴管新生

血管新生是肿瘤能够持续生长的前提。当生长超过一定体积,肿瘤就会打开“血管生成开关”,通过多种不同机制形成高密度的脉管结构,以增加营养输送和代谢废物输出能力。TAM不仅可以分泌VEGF等多种因子来促进肿瘤血管新生,还可通过分泌细胞外囊泡来调控血管新生[6]。抑制巨噬细胞向肿瘤组织浸润可以显著延迟血管生成开关打开和肿瘤进展。此外,TAM还可以促进已经存在的血管产生更多的支路,并诱导血管渗漏,促进肿瘤细胞播散。

淋巴管新生也是促进肿瘤转移的重要机制之一。研究发现,TAM可通过分泌VEGF、CCL22等因子,促进肿瘤淋巴管新生和淋巴结转移;清除巨噬细胞可以显著削弱肿瘤淋巴管表型,进而抑制肿瘤生长和转移[7]。此外,TAM可通过Podoplanin与淋巴管内皮细胞来源的GAL8结合,激活整合素β1,最终促进淋巴管新生和肿瘤播散[8]

1.2.2 直接调控肿瘤生长和转移

TAM可以分泌大量有丝分裂因子及生长因子,进而调控肿瘤细胞NF-κB、IL6/STAT3、JAK1/STAT1、EGF/EGFR等信号通路,促进肿瘤生长。M2型TAM可调控肿瘤转移各个环节[9],除了诱导血管和淋巴管新生促进肿瘤转移以外,还可以诱导和促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力、促进肿瘤细胞从血管中外渗、调控肿瘤细胞上皮间质转换、诱导癌前转移微环境的形成及促进循环肿瘤细胞的生存。

1.2.3 诱导形成免疫抑制性TME

TAM是抑制抗肿瘤免疫,诱导形成免疫抑制性TME的关键因素之一。TAM可以表达或分泌多种免疫抑制因子和趋化因子(如IL-10、TGF-β、PD-L1、CCL17、CCL18和CCL22),抑制细胞毒性T淋巴细胞的趋化/活性,或促进调节性T细胞等免疫抑制性细胞向肿瘤组织的趋化,或通过抑制抗原提呈等机制来抑制适应性免疫反应,诱导形成免疫抑制性TME,促进肿瘤免疫逃逸和进展。

1.2.4 调控肿瘤耐药

化疗耐药是导致肿瘤治疗失败的重要原因。一方面,TAM可通过分泌生长因子等物质,调控细胞死亡相关通路,促进化疗耐药;另一方面,化疗也可以促进巨噬细胞向肿瘤组织的浸润,如TAM可以分泌IL-6,激活肿瘤细胞STAT3信号,进而促进化疗耐药[10]。缺氧可以诱导TAM表达二氢嘧啶脱氢酶,导致结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药[11]。TAM可分泌14-3-3ζ和嘧啶类物质增强胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药[12-13]。TAM还能通过分泌外泌体,输送特定微小RNA(如miR-223和miR-365)进入肿瘤细胞,诱导其发生化疗耐药[14-15]。此外,TAM还参与调控肿瘤内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗耐药。

2 肿瘤放疗及其诱导的生物学效应

肿瘤放疗是利用放射线杀伤肿瘤的一种局部治疗方法,超过一半类型的癌症患者需要接受放疗。放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞,也可以通过调节免疫系统和TME影响肿瘤的发生发展。

2.1 放疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用

放射线可直接诱导肿瘤细胞DNA损伤,引起细胞凋亡、坏死、有丝分裂障碍或复制性衰老。不同组织器官及肿瘤类型放射敏感度不同。此外,肿瘤细胞的增殖周期、病理分级、细胞分化程度、肿瘤细胞的氧含量等均可影响放射敏感度。

2.2 放疗的免疫调节作用

放疗还能通过调控TME,发挥局部乃至全身的免疫调节作用,影响肿瘤进展。根据不同放疗方案,不同肿瘤和健康组织对放射敏感度差异,放疗可以诱导不同的免疫反应,如放疗可激活炎症信号,促进树突状细胞(dendritic cell, DC)、T、NK和M1巨噬细胞杀死肿瘤细胞;放疗还能通过改变肿瘤组织血管结构、增加黏附分子和趋化因子表达影响免疫细胞在肿瘤中的浸润,例如短程新辅助放疗可诱导直肠癌细胞分泌富含HMGB1的细胞外囊泡,调控TAM向M1型极化,增强抗肿瘤免疫[1]。对胰腺癌的原位低剂量新辅助放疗可诱导TAM向iNOS+M1巨噬细胞极化,逆转肿瘤抑制性TME[16]

肿瘤的局部照射,尤其是当其与免疫检查点抑制剂联用时,常常可诱导放射路径外远处转移灶的反应,即远隔效应[17],例如受照射TME可分泌炎症因子诱导DC和巨噬细胞等迁移到转移灶等非照射部位,发挥抗肿瘤免疫功能,清除未受照射的癌细胞[18-19]

此外,放疗也可参与激活免疫抑制和诱导放射抗性,如辐射会激活TGF-β信号,通过CCL2和CSF1等信号诱导巨噬细胞、调节性T细胞和骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)向肿瘤组织的趋化和浸润,最终诱导免疫抑制性TME,降低肿瘤细胞的放射敏感度。

2.3 放疗调控肿瘤血管生成

不同剂量辐射对肿瘤血管的作用不同。低剂量辐照(low doses of irradiation, LDI)(< 2 Gy)可以刺激血管新生,促进肿瘤进展。有研究提示超过5 Gy的短程放疗会降低血管密度[20],而高剂量辐照(high dose of irradiation, HDI)(> 8 Gy)常常诱导血管内皮细胞功能障碍,从而抑制血管生成[21]。虽然中高剂量放疗通常促进内皮细胞的凋亡和血管炎性反应,但Moeller等报道放疗(3×5 Gy)可激活肿瘤细胞HIF-1α信号,进而分泌VEGF和bFGF,促进内皮细胞存活,最终诱导放疗抗性[22]

HDI可以诱导MDSC、巨噬细胞和骨髓来源DC进入照射区域,其中MDSC和巨噬细胞主要参与血管生成并促进肿瘤再生长,而骨髓来源DC则主要参与放疗后的血管重建[23]。辐射还能通过调控肿瘤相关成纤维细胞和肥大细胞,促进肿瘤血管新生[23]

3 放疗对肿瘤相关巨噬细胞表型的影响

免疫细胞放射敏感度取决于其谱系、成熟度和激活状态。与其他免疫细胞相比,TAM放疗敏感度差[21]。放疗对TAM以及免疫系统的影响与其作用方式和剂量密切相关,见图 1

图 1 放疗对肿瘤相关巨噬细胞的调控作用 Figure 1 Regulation of radiotherapy on tumor-associated macrophages
3.1 LDI对TAM表型的影响

LDI(< 2 Gy)通常难以直接杀伤肿瘤细胞,但可通过诱发炎性反应、激活先天免疫和DNA修复等适应性反应间接影响肿瘤进展。在LDI下TAM更倾向于向M2型极化。M1型巨噬细胞经LDI(0.5~2 Gy)后,iNOS水平减低,NF-κB活性受到抑制,导致IL-1β分泌减少以及TGF-β表达增加,细胞向M2型极化[2, 24]。LDI(0.5~0.7 Gy)处理会诱导巨噬细胞表达MAPK磷酸酶(MPK1),进而促进ERK 1/2和p38 MAPK去磷酸化,抑制TNF-α、IL-1β等炎性反应因子的表达[24]

LDI在体内诱导更为复杂的巨噬细胞应答。全身照射(whole-body irradiation, WBI)在不同品系的老鼠中可引起类似的抗肿瘤效应,但其具体机制尚有待研究。如BALB/c小鼠表现为Th2/M2免疫表型,而C57BL/6小鼠表现为Th1/M1表型;但低剂量的WBI(0.01~0.1 Gy)在这两个品系小鼠中均能增强NK和巨噬细胞的免疫活性,抑制肿瘤转移[25]

3.2 中等剂量辐照对TAM表型的影响

中等剂量辐照(moderate dose of irradiation, MDI)(2~8 Gy)通常诱导TAM向M1型极化。分离的直肠癌组织匀浆经2 Gy γ射线照射后,其中的M2型TAM比例减少,TNF-α+和iNOS+TAM(M1型)水平升高[1]。在直肠癌组织中,MDI可以使TAM极化为M1样表型,其吞噬作用显著增强,并通过分泌TNF-α和iNOS等因子,以及激活T细胞等机制发挥抗肿瘤作用[26]。针对胰腺癌的原位新辅助放疗(2 Gy)也诱导TAM向iNOS+巨噬细胞极化,进而招募细胞毒性T细胞到肿瘤组织,恢复抗肿瘤免疫应答[16]。胰岛素瘤荷瘤小鼠经WBI(2周,2 Gy/周)后,TAM向M1表型转换[27]

3.3 HDI对TAM表型的影响

HDI(> 8 Gy)通常促进TAM向M2型极化。运用不同策略抑制TAM产生的VEGF均可显著增强HDI对小鼠黑色素瘤移植瘤的疗效[28]。利用前列腺癌移植瘤模型,Tsai等发现HDI(25 Gy或4×15 Gy)照射后,TAM通过增加COX-2、iNOS和Arg-1的分泌促进肿瘤生长[3]。HDI(3×20 Gy)照射的肿瘤细胞能激活巨噬细胞NF-κB p50,促进其M2型极化;阻断NF-κB p50后,TAM维持在M1型并发挥放疗增敏作用[4]。10 Gy辐照可促进直肠癌和胰腺癌移植瘤分泌CSF1,诱导巨噬细胞趋化、浸润和向M2型极化,抑制放疗诱导的适应性免疫和肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答[29]。Okubo等发现12 Gy辐照可导致小鼠口腔癌消退,但几周后肿瘤重新生长,其机制为照射导致肿瘤脉管破坏和缺氧,进而诱导CD11b+髓系细胞向肿瘤的趋化和M2型极化,最终促进血管新生和肿瘤复发[30]

4 肿瘤相关巨噬细胞对放疗疗效的影响肿瘤相关巨细胞

TAM主要通过调控抗肿瘤免疫影响放疗效果。TAM尤其是M2型TAM,可以抑制肿瘤放疗疗效;在多种肿瘤中,TAM数量可作为预测放疗疗效的潜在标志物[31-33]。早期研究发现,放疗前清除巨噬细胞或阻断TNF-α信号均显著增强HDI对小鼠黑色素瘤移植瘤的疗效[28]。放疗可以通过诱导IL-4或CSF1信号,促进巨噬细胞浸润和(或)M2型极化;阻断IL-4或CSF1信号均能增强放疗疗效[34-36]。M2型巨噬细胞来源的外泌体AGAP2-AS1可以增强肺癌对放疗的抗性[37]。TAM分泌的外泌体也可以增强子宫内膜癌细胞侵袭的存活能力,降低其放射敏感度。MDI照射后的乳腺癌细胞分泌HMGB1,进而通过TLR-4通路促进TAM向M1型极化和TNFα的表达,抑制裸鼠非照射部位乳腺癌细胞的生长和转移,促进放疗的远隔效应[38],这与TAM来源的TNFα可促进肿瘤放疗耐受的其他报道不一致[28];这是由于肿瘤类型的差异,还是TNFα在照射或未照射肿瘤组织发挥不同功能所致,尚有待进一步研究。新近研究发现,抑制TAM的SIRPα表达可显著增强多种肿瘤放疗疗效;放疗激活的SIRPa-/-巨噬细胞主要通过诱发炎性反应和抗原提呈,激活肿瘤特异性的T细胞应答,逆转放疗抗性,并能诱发持久的体液和细胞免疫,清除癌细胞[19]

放疗会通过破坏脉管结构等促进肿瘤组织缺氧。缺氧会增强肿瘤细胞HIF-1α水平,通过促进血管新生等机制诱导辐射抗性,导致不良预后。此外,缺氧肿瘤细胞还可表达SDF-1α等趋化因子,募集外周TAM(主要为M2型)至缺氧区,进而诱导血管新生和刺激肿瘤生长[39],阻断SDF-1α/CXCR4或HIF-1α均可以抑制肿瘤放疗后的复发[40]。TAM通过TNFα/TNFR信号轴诱导VEGF表达,促进辐射后黑色素瘤的再次生长并增加了其辐射抗性[28]。Cai等发现,抗癫痫药丙戊酸或其衍生物可以诱导TAM向M1型极化,促进其分泌IL-12、IL-6、TNFα、IFN-γ等细胞因子,进而抑制肿瘤血管新生,激活CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫,最终增强放疗疗效[41]

5 总结

TAM是TME中的主要免疫细胞,与放疗疗效密切相关,针对TAM的疗法已经成为肿瘤研究的新热点。肿瘤放疗后免疫系统的激活和抑制之间存在微妙的平衡,不仅与肿瘤自身特性有关,还取决于放疗方案。因此,如何针对不同类型肿瘤,设计最佳放疗剂量和分割方案,在直接杀伤肿瘤细胞的同时,诱导TAM向M1型极化以及其他抗肿瘤免疫效应,最大限度抑制肿瘤生长和转移,将成为肿瘤精准放疗的内涵之一。另一方面,如何根据不同类型肿瘤特性,设计个性化TAM靶向治疗,并与放疗等联用,发挥协同抗癌作用,虽已经显示了诱人的前景,但仍然需要进一步的机制探索和临床试验验证。

作者贡献:

吴卓超:文献收集、分析及论文写作

黄朝晖:文章构思、论文修改

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