0 引言

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是泌尿系最常见的恶性肿瘤，其发病率在男性中仅次于肺癌^[1]。虽然PCa发病率较高，但患者的整体预后生存却存在较大的个体化差异，是一种异质性很强的恶性肿瘤^[2]。治疗方面多根据肿瘤分期、预期寿命、健康状态及主观意愿与患者共同进行临床决策^[3-4]。据流行病学统计，虽然我国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但中晚期前列腺癌所占比例颇高，多数患者，尤其对于晚期、复发及去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）患者只能选择非手术或姑息性的治疗方案^[1]。因此，近年来研究的热点和焦点主要集中在去势抵抗性及进展期PCa，尤其对于神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer, NEPC），临床上尚无有效的治疗药物^[5]。

随着对PCa研究的不断深入，发现肿瘤细胞代谢重编程与肿瘤侵袭进展、雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）耐药的关系更加密切。大量研究表明PCa细胞增殖较正常细胞更快，对能量需求更高，而能量的产生与细胞糖脂代谢存在密切的关系^[6]。大多数肿瘤利用糖酵解产生的Warburg效应为自身供能，而研究表明PCa细胞更倾向利用脂肪酸氧化途径进行代谢重编程获取能量物质^[7-8]。PCa代谢重编程是近几年研究的热点，除具有大多数肿瘤代谢的普遍特征以外，还具有其独特的代谢特性，尤其是脂肪酸代谢途径的改变。因此，本文就目前脂肪代谢在PCa中的最新进展进行综述，探索靶向调控脂肪酸代谢通路的新方向，为PCa的诊断和治疗提供可能的新策略。

1 脂质代谢与前列腺癌的相关性

流行病学研究发现，男性肥胖患者PCa患病风险明显高于体质指数健康人群，同时总脂肪和饱和脂肪酸摄入量的增加与PCa的发生和进展也存在正相关性^[9]。肥胖、高脂肪饮食与PCa发生发展的具体机制仍不十分明确。体外实验表明，在前列腺癌细胞异种移植的小鼠中，投喂无脂肪饲料可显著延长小鼠总生存期，并且延缓激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer, HSPC）向CRPC的转化^[10]。不管是外源性的脂肪摄入还是肿瘤细胞对脂肪的利用改变均与PCa发生和进展相关。有研究指出，前列腺肿瘤细胞脂代谢紊乱在细胞质形成脂质堆积可加速PCa的疾病进展，并降低对多西他赛和ADT的耐药性。化疗药物及ADT药物进入细胞质后被脂滴富集，进而阻碍药物进入细胞核发挥功能作用^[11]。因此，掌握PCa细胞脂肪代谢的特性能够更好地寻找和设计靶向药物进行治疗，阻断CRPC进展，降低PCa的耐药和侵袭性发生。肿瘤细胞中能量代谢包括三大营养物质的合成和分解两个环节，受多种基因和酶的调控，见图 1。而脂肪酸的β氧化是PCa能量供应的最主要途径之一，相比其他肿瘤，PCa更依赖脂质氧化作为其能量的主要来源，而对葡萄糖的摄取率相对降低，并且调控脂肪酸β氧化的关键酶基因的表达量也明显增加。因此，这种独特的能量代谢异质性导致PET-CT对PCa的诊断敏感度不高^[12]。此外，PCa的局部脂质代谢也是近年来研究的热点，经直肠前列腺超声和前列腺核磁检查发现，前列腺周围脂肪的厚度与PCa的病理分期和侵袭程度均呈正相关^[13]。前列腺周围脂肪越厚的患者手术后局部复发的可能性越大，研究发现PCa腺周脂肪与外周脂肪相比可分泌更多肿瘤驱动因子，例如IL-6、IL-8、IL-10、IFN、TNF和VEGF等^[14]。同时PCa细胞也可调节腺周脂肪组织分泌侵袭性的细胞因子，而肥胖患者前列腺周围脂肪厚度也明显增加，该观点也解释了肥胖与PCa之间的关系。

2 高脂血症与前列腺癌的关系

有研究表明外周血甘油三酯、胆固醇及载脂蛋白水平与PCa的发生和疾病进展具有密切的关联性^[15]。体外实验证实甘油三脂在细胞信号转导中扮演着重要角色，可参与MEK/ERK和Akt途径发挥致癌作用，调控细胞增殖、凋亡、细胞周期和脂质代谢过程^[16]。一项高质量的荟萃分析对来自11个研究中心共15 691例PCa患者进行了血脂监测，结果表明外周血甘油三脂水平与PCa的分期分级呈正相关性^[17]。另外一项回顾性队列研究对843例行根治性前列腺癌切除术的患者进行长达3年的随访，结果表明血浆甘油三脂水平越高的患者术后复发风险越大，而胆固醇、载脂蛋白水平与PCa无明显相关性^[15]。甘油三脂可为脂代谢提供必需脂肪酸，然而PCa患者缺乏对低密度脂蛋白受体的调节，因此更加依赖对甘油三脂的摄取。此外，肿瘤细胞还可利用甘油三脂生成更多的前列腺素E2—一种肿瘤生长刺激因子。一项纳入75万例男性PCa的筛查性、前瞻性研究证实，总胆固醇 > 240 mg/dL与 < 160 mg/dL相比，PCa的患病风险明显增加，并且血浆胆固醇水平与PCa的发病率呈正相关性^[18]。胆固醇作为雄激素合成过程中的重要前体和激动剂，可刺激类固醇基因表达的上调，并通过影响类固醇的合成来促进PCa的发生及进展。此外，胆固醇还参与了细胞膜的磷脂双分子层结构的构建，是肿瘤细胞恶性增殖必需的成分之一^[19]。Thysell等研究发现PCa合并骨转移患者中有更高水平胆固醇，并证实转移性骨肿瘤组织相比原发癌灶拥有更高的胆固醇生物利用度^[20]。可以看出，胆固醇在肿瘤细胞增殖、膜动力、激素驱动中起到重要作用。然而，关于脂蛋白与PCa相关性的研究尚不多，有学者发现血浆高密度脂蛋白水平与低级别PCa呈负相关性，而低密度脂蛋白在PCa中起到保护作用，低密度脂蛋白可结合对氧磷酶降低其对自由基的清除能力。一项流行病学研究表明，对69 735例男性进行血脂的长期监测发现，患有PCa的男性血浆高密度脂蛋白和载脂蛋白A1水平更低^[21]。另外，研究他汀类药物的使用对ADT治疗晚期PCa的影响中显示，他汀类降脂药物对PCa是一种保护性因素，可显著延长患者的总生存期^[22]。他汀类药物的作用机制是抑制胆固醇合成限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A，降低血浆胆固醇水平。另一项研究结果表明，长期服用他汀类药物的患者，可降低根治性放疗和手术后患者生化复发的风险^[23]。但也有学者指出服用他汀类药物的患者PCa发病率更高且具有更高的PCa等级^[24]。综上所述，血脂及各组分与前列腺癌的发生及进展之间存在着相关性，但研究结论尚存在一定争议和不一致性，具体机制仍需进一步的研究。

3 脂肪酸合成酶与前列腺癌的关系

肿瘤组织的恶性生物学行为与其特殊的能量代谢密切相关。代谢异常的原因主要是控制代谢的关键酶表达失常导致酶活力的增高或降低。目前发现PCa中脂肪酸合成速率明显高于正常组织，并且促进了PCa的侵袭和转移。而脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FASN）是脂肪酸生物合成过程中关键酶，可将乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A聚合成长链脂肪酸参与β氧化功能。已有研究证实多种肿瘤如结肠癌、肝癌、乳腺癌中FASN均呈高表达状态，而FASN的高表达与疾病预后不良存在密切关系^[25-26]。研究发现PCa组织中FASN蛋白和mRNA表达水平高于癌旁组织，此外FASN从正常前列腺、前列腺增生、HSPC到CRPC组织中表达量呈阶梯性升高，表明FASN与PCa从启动到进展侵袭阶段都有较强的证据关系^[27]。此外，De Piano等证实FASN的表达水平与PCa预后和病理分级、临床分期也密切相关^[28]。在FASN基因调控研究中发现固醇类调节元件蛋白（sterol regulatory element binding proteins, SREBPs）可上调FASN表达，加速脂肪酸从头合成的代谢过程，SREBPs-FASN信号轴在PCa脂肪酸合成代谢中起到关键作用^[26]。此外，有学者发现激活雄激素受体（androgen receptor, AR）可显著上调SREBPs进而调控FASN的表达，促进PCa细胞脂肪酸合成并提供了肿瘤增殖所需的细胞膜磷脂成分，而在接受内分泌治疗后，阻断AR-SREBPs-FASN信号通路可能抑制肿瘤增殖^[29]。临床中，早期HSPC患者在接受ADT治疗后，外周血中甘油三酯和胆固醇含量明显升高，增加了高脂血症风险，这可能是由于ADT抑制AR-SREBPs-FASN信号轴后减少了肿瘤及内脏组织对脂肪酸的摄取^[30]。还有研究发现磷脂酰肌醇3-激酶（PI3k/Akt）与细胞的信号转导调控肿瘤的恶性转化、发展密切相关^[31]。在肿瘤细胞中，PI3K多发生基因突变促进肿瘤进展，而PTEN可抑制PI3K/AKT通路。而在DU-145和PC-3前列腺癌细胞系中过表达PTEN或使用PI3K抑制剂可明显抑制FASN表达，降低脂肪酸合成速率，抑制肿瘤细胞增殖^[32]。因此，PI3K-Akt-FASN信号通路也成为治疗PCa的有效靶点之一。然而还有研究表明抑制FAS活性可导致细胞周期停滞和（或）凋亡，达到抑制PCa细胞生长的效果，而使用FASN抑制剂奥利司他也可提高PCa对放疗的敏感度^[33]。可以看出，FASN作为调控脂肪酸合成的关键酶，参与了PCa的发生发展。充分认识FASN在PCa中的调控机制为我们提供了一种新的思路。

4 脂肪酸氧化关键酶与前列腺癌的关系

PCa能量代谢的异质性表明，前列腺癌细胞恶性增殖的能量需求主要依赖脂质燃料而非糖酵解。大量研究表明，脂肪酸氧化参与重要的肿瘤生物学过程，包括细胞增殖、抗凋亡、氧化应激、致癌信号通路的激活及耐药机制。在脂肪酸β氧化供能过程中，脂肪酸先酰化成脂酰辅酶A，然后脂酰辅酶A在肉碱棕榈酰转移酶（carnitine palmitoyltransferase, CPT）的催化作用下转移进入线粒体内参与氧化功能。CPT有CPT1和CPT2两个亚型，其中CPT1位于线粒体外膜上，包含CPT1A、CPT1B和CPT1C三个亚型，主要作用是催化酰基和肉碱形成酰基肉碱，而CPT2位于线粒体内膜上参与形成酰基辅酶A^[34-35]。CPT是脂肪酸β氧化过程中的限速酶，在多种肿瘤中异常高表达，促进了肿瘤细胞增殖和转移。体外实验中，Joshi等研究发现，在LNCAP、C4-2等前列腺癌细胞系中过表达CPT1A，可加速线粒体脂肪酸氧化速率，促进前列腺癌细胞增殖^[36]。使用CPT1抑制剂乙莫克舍后可抑制LNCAP细胞增殖，而联合使用脂酶抑制剂奥利司他降低前列腺癌细胞的增殖侵袭能力更显著^[37]。除CPT1A外，近年来以CPT1B为靶点的抗肿瘤研究也越来越多。Mierxiati等研究发现CPT1B过表达与PCa根治性手术后短期生化复发和不良预后存在显著正相关性^[38]。在体外实验中过表达CPT1B可使C4-2细胞系对恩杂鲁胺产生耐药，因此，阻断CPT1B可能是治疗CRPC的另一个潜在靶点^[38]。还有研究表明CPT1C在肿瘤组织中过表达也参与了肿瘤细胞的能量调节，同时AR也参与了相关通路的调控，但具体机制仍不十分明确^[39]。随着脂代谢与前列腺癌研究的不断深入，发现脂肪酸氧化过程在肿瘤发展中起着重要的作用，但目前的研究尚处于起步阶段，阐明肿瘤细胞脂肪酸氧化的特征仍需进一步探索。

5 调控前列腺癌脂代谢的关键基因

正常细胞能量代谢处于动态平衡中，而在PCa中能量和代谢失衡改变了这种稳态关系。现阶段的PCa组学研究已经揭示了肿瘤特有的能量代谢异质性，大量研究结果证实PCa更倾向利用脂肪酸氧化途径提供能量^[6-8]。随着研究的不断深入，发现能量代谢与前列腺癌ADT治疗也存在密切关系，而脂代谢调节协同ADT可能成为治疗PCa的有效手段^[11]。从HSPC发展为CRPC再到NEPC，在整个病程中重要调控基因和AR的表达发生变化，从而改变细胞表型和PCa耐药机制。Park等研究发现前列腺癌细胞在向小细胞前列腺癌转化过程中，肿瘤蛋白（TP53）基因起着重要的调控作用^[40]。TP53作为一种重要的抑癌基因，在多个环节参与肿瘤的代谢调控。在能量代谢中，TP53编码的P53蛋白可调控G6PD、PDK2、HK2等蛋白抑制糖酵解途径和促进三羧酸循环^[41]。而TP53基因缺失或突变会造成肿瘤细胞激活糖酵解途径，可在缺氧情况下为肿瘤快速供能，还可以为肿瘤代谢提供丰富的底物。此外，P53突变还可抑制AMPK-ACC-CPT1信号通路，阻碍脂肪酸进入线粒体参与β氧化，导致脂肪酸在细胞质堆积。脂肪酸在体内的代谢途径除了参与β氧化外还包括脂肪酸摄取、碳链延长和脂肪酸的从头合成。在PCa中TP53发生基因突变或缺失会引起脂肪酸去饱和酶和脂链延长酶活性的增加，加速脂链延长^[42]。在前文脂肪酸合成中提及SREBPs可上调FASN表达，加速脂肪酸从头合成的代谢过程，而SREBPs也参与了脂质的碳链延长和从头合成途径^[43]。而P53蛋白可通过多种机制调控SREBPs，干预PCa细胞脂肪酸代谢。除TP53外，视网膜母细胞瘤基因（RB1）在前列腺癌细胞向小细胞前列腺癌分化中也起到重要作用^[44]。一方面，肿瘤细胞RB1基因突变或缺失能够激活脂肪酸合成途径，还可促进脂肪酸碳链的延长; 此外，RB1也可调控SREBPs干预脂肪酸从头合成过程。以上研究表明SREBPs作为脂代谢过程中的重要调控因子，参与了PCa细胞的增殖、迁移和侵袭过程^[45]。体外研究中，在LNCAP细胞中过表达SREBPs可增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，而在C4-2B和22RV1两种细胞系中敲减SREBPs后肿瘤细胞的迁移和侵袭能力随之下降^[46]。随着对PCa代谢重编程研究的不断深入，发现AKT1、MYC及缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor-1, HIF-1）与肿瘤代谢通路都存在重要关系。研究已经证实AKT1是PCa疾病发生进展和耐药的关键基因，其中PI3K-AKT-mTOR信号通路在维持CRPC中发挥着重要作用，同时该通路还参与了糖、蛋白质及脂肪三大能量物质代谢过程^[47]。同时也发现AR与PI3K-AKT-mTOR通路间也存在紧密联系，但具体机制仍不十分清楚，还需要进一步探索。还有研究表明在恶性程度更高的PC-3和DU145前列腺癌细胞中，HIF-1的表达明显高于LNCAP细胞，可能是为适应肿瘤细胞在快速增殖过程中造成局部缺氧环境诱导HIF-1表达水平的增加^[48]。Chen等研究发现在缺氧环境中HIF-1可上调SREBPs转录促进PCa的脂肪代谢为细胞增殖提供能量，同时SREBPs的亚基SREBP2还可结合c-MYC基因启动子区上调c-MYC促进肿瘤细胞增殖和转移^[49]。可以看出，通过对调控脂质合成氧化代谢基因研究的不断深入，提示脂代谢贯穿于整个PCa发生发展过程中，而更深入地了解脂代谢基因之间的相互作用关系及其在PCa中的作用机制将为PCa的治疗开拓新思路。

6 总结与展望

脂质代谢在PCa的发生发展中起着重要的作用，能量重编程也是近年来PCa研究领域的热点。深度掌握脂质代谢关键酶和相关调控基因间的关系，对PCa早期诊断、精准靶向治疗及获得更好的疾病预后具有重要意义。随着高通量测序、蛋白组学、基因组学和代谢组学等关键技术的不断发展，近年来对于PCa的代谢重编程取得了突破性的进展。然而因PCa独特的代谢异质性（脂代谢），使得PCa代谢途径和具体调控机制还有待更深入的研究，尤其掌握CRPC和NEPC能量代谢特点，可为晚期前列腺癌的临床治疗提供新的思路和方向。

作者贡献:

曾凯：提纲设计，文献收集整理，论文撰写

刘继红、李强：提纲修订，论文修改

王勤章：总体策划，论文审校