0 引言

垂体腺瘤是颅内肿瘤中较常见的一种, 约占颅内肿瘤的10%, 但尸检发现率为20%~30%, 且近年来有增多的趋势。垂体腺瘤的治疗方法有多种, 但至今手术切除仍为首选。自从Schloffer于1907年首先采用经蝶手术治疗垂体腺瘤以后, 该手术入路不断被改良, 尤其近十余年以来随着显微器械的改进以及高清神经内镜和手术显微镜的不断推陈出新, 传统的“经唇下-鼻中隔-蝶窦入路”切除垂体腺瘤的手术方法逐步被“经单鼻孔-蝶窦入路”所取代。同时随着显微技术的进步, 经鼻蝶入路在鞍区病变手术中应用越来越广泛, 具有疗效满意、损伤小、手术时间短、肿瘤全切率高、并发症少、术后康复时间短、手术死亡率极低、垂体功能保存率高等优点, “经鼻蝶显微手术为功能保护性手术”这一观点已成为广大神经外科医师的共识^[1-4]。

经蝶入路也一直改良不断：经唇下、单鼻孔鼻前庭和蝶窦开口切口到黏膜瓣切口, 从标准显露到扩大鞍底显露, 从显微镜到内镜或结合等, 少数中心已可在术中MRI下开展手术, 极大提高了肿瘤切除程度, 尤其近十年来“假性包膜下肿瘤切除技术”对手术效果的改善和并发症的预防又有进一步提升。

尽管垂体腺瘤为良性肿瘤, 但由于肿瘤侵袭性生长特性、设备条件和手术者技术有限等因素, 使得肿瘤镜下全切和复发问题仍然较突出, 国内大的垂体腺瘤诊疗中心普遍认为：复发垂体腺瘤比例逐年升高, 治疗难度随之增大。本中心2013年1月至2018年1月1 027例经蝶显微手术患者, 年龄26~82岁, 其中85例为复发垂体腺瘤。2017—2019年以后统计复发手术病例分别为42/324（12.96%）、57/387（14.73%）和69/419（16.47%）, 有逐年增高的趋势^[5]。垂体腺瘤的复发与其侵袭性及术后残留密切相关。目前, 肿瘤侵袭性判断仍多以术前影像学和术中观察为主, Buchfelder等通过术后病理诊断肿瘤侵袭发现术后病理提示肿瘤侵袭率远高于术中观察, 足以说明病理诊断的重要性^[6]。因此, 本中心常通过以下三个标准来评价肿瘤的侵袭性：（1）影像学分级Knosp 3~4级; （2）术中镜下观察腺瘤对蝶窦、海绵窦、鞍膈及斜坡的侵袭破坏; （3）鞍底硬膜病理检查提示硬膜被腺瘤细胞浸润; 只要患者满足上述一种标准, 我们就认为该肿瘤具有侵袭性^[5]。根据上述标准, 我们回顾性分析2013年1月—2018年12月垂体瘤手术组经蝶显微手术的762例患者, 发现术后残留和复发侵袭性垂体腺瘤远高于非侵袭性垂体腺瘤（见表 1）, 因此垂体瘤的侵袭性是术后残留和复发的一个重要危险因素^[7]。

目前, 垂体腺瘤侵袭性生长的分子机制并不十分清楚, 可能涉及肿瘤微环境的改变^[8]、侵袭相关基因的异常表达^[9-13]等。有研究指出, 缺氧诱导因子-1α、垂体肿瘤转化基因、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子-2和基质金属蛋白酶（MMPs, 主要是MMP-2和MMP-9）是导致垂体腺瘤侵袭性的核心分子, 这些分子直接或间接诱导细胞增殖、上皮间质转化、血管生成、细胞外基质的降解和重塑^[12]。另有研究指出MEG3/MIR-376B-3P/HMGA2信号通路参与肿瘤的侵袭性^[11]。然而, 这些研究成果与临床应用相距甚远, 仍需进一步研究阐明垂体侵袭性的潜在机制, 以提高侵袭性垂体腺瘤的临床疗效。为此, 本文旨在根据本中心病例总结, 对复发垂体腺瘤的诊治提出相应体会。

1 再次经蝶手术适应证

鞍内型生长术后残留的肿瘤、鞍内鞍上生长肿瘤术后塌陷于鞍内的残留肿瘤以及肿瘤鞍内为主的复发。

2 术前评价、再次经蝶入路困难与鼻腔结构黏膜保护

麻醉选择：常规经口气管插管全麻, 气管导管固定于左侧口角。麻醉后将一块纱布填入口咽部, 以保护导管和吸附一定的术中积液。

体位：手术均采用仰卧位, 头稍后仰15°~20°, 术者站在患者头端, 助手站在手术者的左侧, 洗手护士在手术者右侧。

所有病例均采用右侧单鼻孔入路, 本中心以外病例先探查骨性鼻中膈是否存在, 如果完整, 可采用鼻经前庭-鼻中隔入路进入蝶窦, 导航辅助下, 对于之前手术已切除骨性鼻中隔则在中鼻甲平面电凝切开中隔处黏膜进入蝶窦, 分离粘连, 根据肿瘤大小分别扩大蝶窦底部和鞍底骨窗, 去除修补材料, 充分显露鞍底疤痕硬膜。定位标志为原手术前后残余骨性中隔边界^[14]。

通常, 从临床观察微腺瘤到大腺瘤发展的解剖位置来看, 垂体腺瘤通常表现为由一侧起源, 然后逐步膨胀性生长, 并将正常垂体挤压向对侧及后上方, 这也形成了由下至上经蝶窦进行手术的良好解剖基础, 即在打开鞍底硬膜后, 首先看到的是垂体腺瘤, 进一步向后探查则可见到正常残余垂体。而对于侵袭性生长的肿瘤, 肿瘤多在早期就累及或破坏鞍底硬膜和正常垂体对侧海绵窦内侧壁。手术切除过程分为以下三类：

（1）术前评价为单纯术后残留时, 手术切除先以瘤内分块充分切除肿瘤, 减少鞍内压力, 然后在术前可见正常垂体侧探查垂体和假性包膜结构, 在此之间进行分离, 假性包膜通常张力有限, 只有充分减压后, 在适度牵拉力下分别从正常垂体、菲薄鞍膈, 最后从海绵窦内侧壁上予以分离切除^[15-16]。Fahlbusch等通过术中MRI技术研究发现, 术中出现肿瘤残留, 常见于肿瘤质地坚韧、不对称的向鞍上生长、鞍上肿瘤囊变以及肿瘤侵袭鞍旁结构; 术中MRI发现, 85例患者术中肿瘤残留36例（36/85, 42%）, 其中7例位于海绵窦, 9例位于鞍上, 8例位于鞍隔后方, 7例位于额下^[17]。

（2）术前评价为残留并复发时, 正常垂体侧常规切除肿瘤, 对于单侧侵袭进入海绵窦生长的肿瘤, 根据侵袭部位避开颈内动脉后切开海绵窦, 进一步切除其内肿瘤, 出血一般以明胶海绵压迫即可控制, 见图 1。

（3）术前评价为复发肿瘤时, 需结合之前影像资料判定正常垂体可能处的位置, 根据肿瘤质地采用切除方式：如果质软, 则以刮匙和吸引器交替切除直至看到周围正常结构为止; 质韧且广泛侵袭海绵窦、包绕颈内动脉时, 需高度警惕动脉损伤的风险。

由于肿瘤呈多分隔生长, 所以术中尽管使用了显微镜和内镜结合, 也难免存在肿瘤残留, 所以有条件的中心已开始常规使用术中MRI下进行手术, 不管术中是否达到全切, 至少可以明确切除程度, 见图 2。

术中假性包膜不完整病例, 需仔细辨别正常垂体, 对于性状与正常垂体相似, 不易判断者, 可取少量可疑组织留病理检查, 而不必强行切除, 以免造成手术后垂体功能低下^[18]。

止血理想后取大腿阔筋膜、脂肪组织或肌片外加脑膜补片修补鞍底, 对和黏膜, 填塞单侧鼻腔。

3 术后并发症预防与处理 3.1 术后瘤腔出血

复发肿瘤再次经蝶手术, 由于解剖结构不清, 加上手术后纤维结构增生, 常形成不同分隔, 甚至海绵窦内血管也突入瘤内, 因此, 除常规腔内分块切除肿瘤外, 尤其要注意瘤内可能存在颈内动脉及其分支, 避免损伤。此外, 术中肿瘤未能全切, 导致肿瘤残留止血困难, 尤其鞍上肿瘤塌陷而形成血肿时, 术后需重点观察视力, 一旦术后视力变差, 复查CT又提示积血, 应积极再次手术清除血肿和相应肿瘤, 挽救视力。

3.2 脑脊液鼻漏

复发肿瘤通常鞍膈结构不完整, 且与肿瘤关系密切, 手术损伤不可避免, 常规修补鞍底可以起到脑脊液鼻漏的预防作用, 也为之后一旦出现脑脊液鼻漏, 可行腰穿置管释放脑脊液, 起到治愈作用。如果经上述处理仍不理想者需考虑再次手术探查重新加固修补。当然, 鞍底修补一方面是防止脑脊液鼻漏出现, 另一方面更是预防感染的关键步骤^[19]。

3.3 鼻腔出血

通常鼻腔出血为术后鼻腔填塞不到位所致, 部分为黏膜破口处血管出血。出院时嘱咐患者和家属若出现鼻腔活动性出血且量多时, 应就近至神经外科或耳鼻喉科急诊, 行鼻腔填塞压迫。

3.4 尿崩症

复发肿瘤解剖结构不清, 术中容易损伤垂体后叶或骚扰垂体柄, 所以术后尿崩等症状多为暂时的, 大多数患者不需特殊处理, 严重者可口服弥凝片。

3.5 垂体功能低下

如果术前全面评价正常残余垂体部位, 术中尽量予以保护, 术后出现严重垂体功能低下的情况目前已很少见了。如果条件有限, 则可与内分泌医师共同制定激素替代治疗方案。对于术后残留或复发的激素分泌活性肿瘤（如肢端肥大症和泌乳素腺瘤患者）, 可试行术前相应药物规范治疗（生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽或多巴胺受体激动剂溴隐停）, 使血清激素水平降低、肿瘤体积缩小而控制生长。对于多次手术和相应辅助治疗效果不佳的患者, 则考虑为难治性垂体腺瘤, 则需试行肿瘤的同步放化疗^[20]。

4 术后随访与辅助治疗

术后随访除评价患者垂体功能恢复状况并给予相应处理以外, 对于临床病理提示有侵袭的病例, 建议长期定时随访, 早期发现复发早期干预则效果较好。侵袭表现程度也是是否辅以放疗或（和）化疗的重要依据。

5 垂体腺瘤复发还是残留腺瘤生长

虽然目前对垂体腺瘤侵袭性生长机制未完全明了, 但全面评价肿瘤生长方式和侵袭性对于选择手术方式十分重要, 术中假性包膜下显微切除技术对于肿瘤全切、保护正常垂体结构和功能、减少和避免并发症至关重要。如排除侵袭性生长且术后MRI证实有肿瘤残留, 即可认为是肿瘤残留生长; 而证实有肿瘤侵袭生长特性, 即使术后MRI显示肿瘤全切, 仍需长期随访。再次手术时术前评价需慎重, 对于前次未全切病例, 可能是术者预见性分期手术或是经验不足而残留, 这两种情况都有可能肿瘤术后塌陷进入鞍内, 有利再次手术; 但对于前次为经验丰富的手术者, 再次手术需十分谨慎^[21]。

当然, 对于海绵窦广泛累及颈内动脉, 且质韧无法分离边界时, 则需高度警惕颈内动脉的损伤。对于激素活性的垂体腺瘤如生长素和催乳素腺瘤, 则可考虑长期药物治疗。如果经多次手术和药物治疗无效时, 则需按难治性垂体腺瘤处理, 按照诊疗指南辅助进行放化疗。

作者贡献:

雷霆：论文构思及撰写

刘慧勇：病例收集及图片编辑

卢亮：参考文献筛选和整理

万学焱、陈娟、舒凯：论文修改