0 引言

在化疗、免疫、靶向等治疗手段日新月异的背景下，癌症幸存者的数量也在快速上升^[1]。经历积极抗癌治疗后，60%~100%的患者会出现癌因性疲乏（cancer-related fatigue, CRF）^[2]。美国国家癌症综合网（NCCN）明确指出与一般疲乏相比，CRF具有长期、持续、难以缓解的特点，不但严重影响患者的生活质量及康复过程，而且造成了劳动力资源的重大损失和医疗资源的浪费^[3-4]。如何提高CRF患者生活质量、促进患者康复逐渐成为医患双方关注的焦点。

虽然过去国内对CRF的因-机-证-治进行了系列研究，但研究视角局限于国内成果的纵向梳理，缺少国内外的横向对比，国外对CRF从病因病理到评估管理进行了深入细致的研究，并制定了相关干预指南。本文系统梳理及对比国内外近20年CRF相关文献，以期厘清国内外研究现状，及时跟踪研究动态，并对未来研究提出展望。

1 资料与方法 1.1 数据来源与纳排标准

Web of Science（科睿唯安（Clarivate Analytics）公司）是全球最大、覆盖学科最多的综合性学术信息资源平台，Web of Science核心数据库（SCI-E）收录了各个领域最具影响力的SCI文献。中国知识资源总库（CNKI）收录了不同领域的7 500种学术期刊、650所院校的硕博士学位论文、1 500个学会的会议论文等，是全球最大的中文知识资源数据库。

为了解国内外CRF研究异同，本研究选择SCI-E和CNKI两个库为数据来源。检索时间为“建库-2021年4月”，检索以WOS为例，选择高级检索，输入检索式（TS=（"neoplasm*" or "cancer*" or "tumour*" or "tumor*" or "malignan*" or "carcino*" or "adenocarcinoma*" or "radioth*" or "radiat*" or "irradiat*" or "radiochemo*" or "chemotherap*"））AND（TS=（"fatigue*" or "tired*" or "sleepy" or "sleepi*" or "drows*" or "lassitude" or "letharg*" or "weary" or "weariness" or "exhaustion" or "exhausted" or "lacklustre" or "astheni*"））。

纳入标准：（1）CNKI纳入中文文献，WOS纳入英文文献；（2）类型为" Article"、"Review"、"Proceedings Paper"的文献；（3）文献内容与癌因性疲乏相关。排除标准：（1）重复文献；（2）无法获取全文信息的研究；（3）信息不完整文献。初步检索到27 208篇文献（英文25 093篇，中文2 115篇），按照纳入和排除标准最终获得3 646篇文献（英文1 959篇，中文1 687篇）。

1.2 研究工具

CiteSpace（全称Citation Space，“引文空间”）是美国雷塞尔大学计算机与情报学教授陈超美基于Java语言开发的信息可视化软件，其工作原理为可视化呈现特定领域的知识结构、规律、分布情况以及领域发展前沿的探测，因兼具“图”“谱”双重特性，被称为“科学知识图谱”^[5]，VOSviewer通过网络数据创建地图并可视化探索其中规律^[6-7]，二者是目前较为常用的文献计量及知识图谱分析工具。

1.3 研究方法

1.3.1 数据获取

中文文献以“Refworks”格式导出，英文文献以“全文本”格式导出，获得包括作者、机构、标题、期刊杂志名称、摘要、关键词等信息，数据文件以“download_XXX.txt”来命名保存。

1.3.2 数据清洗

剔除重复以及信息不完整的文献后进行数据清洗，清洗方式以中文文献为例，将关键词中的“癌因性疲乏”“癌症相关疲乏”等意义相同的关键词进行合并。

1.3.3 数据分析

将最终纳入的3 646篇文献（英文1 959篇，中文1 687篇）导入VOSviewer进行作者、机构合作网络分析（Co-authorship/Co-organizations）、关键词共现分析（Co-occurrence），导入CiteSpace进行文献、作者共被引分析、热点关键词及关键词聚类分析。文献发表年份、期刊来源、基金项目等用Excel 2019进行统计分析。

2 研究现状 2.1 发文情况

文献发文时序变化对分析不同时期研究所处阶段与特征具有重要意义，国内外发文年份分布见图 1。国内发文具有鲜明的时代特征，主要分为三个阶段：（1）萌芽阶段（1999—2007年）：1999年陈克能^[8]发表了CRF的综述，CRF进入了国内研究者视野；（2）发展阶段（2008—2013年）：2008年医护人员系统分析总结了CRF护理成果，CRF逐渐引起研究者的关注与重视^[9-11]；（3）黄金阶段（2014年至今）：2014年后，中医药简、便、廉、验的优势逐渐在CRF诊治中凸显，CRF在医、患、学、企等不同领域引起了广泛关注和研究高潮。

起步早、发展快、研究广泛是国外研究的特点，1979年Haylock和Hart最早报道了CRF，2008年Stone等^[12]在ESMO会议上作了《癌症治疗期间疲乏管理：药物与营养和运动》的报告。2014年ASCO^[13]发表了《癌症患者疲乏的筛查、评估和管理指南》，国外诊疗逐渐规范化、系统化、流程化。Wang^[14]开展了用于改善晚期癌症患者CRF的新植物药PG2注射液的Ⅳ期临床研究。2018年Lin等^[15]发现血清生长素、胰岛素等相关代谢标志物与CRF具有潜在联系。

2.2 研究领域分析

该领域文献发表在国内外1 019种期刊上，国内外发文量最多的期刊分别为《中国现代护理杂志》（62篇，占11.97%）及《Supportive Care in Cancer》（157篇，占7.48%）。其中基金论文共计2 126篇（国内167篇，国外1 959篇）。排名前5的核心期刊及基金项目见表 1。

2.3 合作网络分析

3 646篇文献中，共涉及12 170位作者、4 229家机构，可视化结果见图 2~3。

2.4 共被引分析

文献及作者共被引分析有助于筛选相关领域具有一定影响力的文章以及寻找相似研究兴趣的作者。国内外高被引文献及作者排名前5位见表 2。

2.5 CRF诊疗评估工具使用情况

目前国内外对CRF诊疗评估工具以国外量表为主，文献涉及CRF诊疗评估工具多达43种，2021年NCCN指南中推荐的量表主要有14种，部分量表有机构方汉化版本或非机构方汉化版本，使用频次前8的量表见表 3。

3 热点演化 3.1 热点关键词及关键词聚类分析

关键词是展现论文研究主题以及研究重点的核心术语，被引频次和中介中心性是衡量其维度的重要指标，国内外高频关键词见表 4。

关键词聚类分析可展现当下研究热点领域，利用CiteSpace软件的keyword功能，对中英文文献关键词进行K均值聚类分析，运用LLR算法对纳入的关键词进行标签聚类，中文文献形成11个聚类，英文文献形成8个聚类。国内和国外聚类图谱的模块值（Modularity Q）分别为0.5478和0.4510，均>0.3，表明聚类划分出来的社团结构显著；平均轮廓值（mean silhouette）分别为0.6482和0.5331，均>0.5，这意味聚类结果是合理的，见图 4。

国内研究主要围绕病因、病理以及治疗三方面展开：（1）病因：①癌症本身因素：#1乳腺癌、#4肺癌、#10结直肠癌；②癌症治疗因素：#0根治术、#5化疗、#9放疗；③情绪因素：#6负面情绪、#8焦虑。（2）病理：#7免疫功能。（3）治疗理念：#2辨证论治。国外主要围绕病因、病理、疾病特点、研究方法、治疗五方面展开：（1）病因：癌症本身因素：#0breast cancer；（2）病理：#2inflammation、#6mechanism；（3）疾病特点：#1experience、#7chronic；（4）研究方法：#3randomized controlled trial、#4systematic review；（5）治疗理念：#5physical activity。

3.2 关键词热点演化分析

中文文献共得到1 446个关键词，英文文献共得到4 933个关键词，见图 5。

3.3 学科前沿突现词分析

将关键词按年份进行学科前沿突现词分析，见图 6，近20余年来国内外关于CRF的研究热点与研究趋势见图 5~6。

4 整合展望 4.1 研究结论

4.1.1 研究现状

（1）从发文时序来看：CRF领域的研究呈整体增长的态势，2008年后逐渐引起国内外的关注，国外对CRF重视度更高，投入资金更多。（2）从研究空间分布力量来看，美国、德国、中国、英国为核心研究力量，国外作者、机构间合作较国内合作交流更为紧密，形成了University of Texas System多个核心机构及团体。国内研究领域主要集中在护理与康复上，国外研究领域更广泛、多元。（3）中外对CRF的具体研究主要围绕因-机-治-评四个方面展开，具体如下：①在疾病认识上，国内外学者认为CRF是一种与癌症及癌症治疗有关的长期的、持续的、以疲乏为主的多维主观不适感受。②现代病理机制研究上，目前业内学者认为CRF可能与血细胞缺乏、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、5-羟色胺（5-HT）神经递质失调、三磷酸腺苷和肌肉代谢及细胞因子调节异常等机制有关^[19]。病因病机上，现代中医多将“癌因性疲乏”归属于“虚劳”范畴，认为癌症患者素体虚弱，加上瘤体长期消耗、放疗煎灼阴液、化疗损耗阴血、手术大伤气血，皆能导致机体气血阴阳虚损，造成持续且难以缓解的疲乏状态^[20]；③在干预理念与干预方式上，CRF临床表现多样，既有长期持续、轻易难以缓解的疲乏，又常兼具焦虑、抑郁、贫血、疼痛、低蛋白血症、恶病质等疾病^[21]。国外尚缺乏有效的药物干预，因此“绿色”“天然”是其核心干预理念，非药物干预是首要推崇干预方式，运动、心理社会干预、饮食干预等方式被写入了指南^[22]；“辨证论治”及“审因论治”是国内核心诊疗理念，治疗时常依据不同脏腑的阴阳虚实、病情轻重、所处阶段等选择适合患者的中药干预、中医外治法或中医非药物干预；④CRF评估及疗效评价：CRF的评估以国外量表为主，目前应用的量表多样，不仅有单维、多维之分，且条目数、评测难易程度、信效度不一，每种量表有特定测量时间及适用人群。

4.1.2 热点演化

国内外相关文献研究热点，具体可分为基础和临床两个方向。

（1）基础研究主要从研究方法、研究内容、研究特点三方面演化。①研究方法上：国内外取长补短，国内早期“重经验”“轻循证”，以临床观察、个案报道、经验总结为主，国外“重症状”“轻整体”，以机理研究、对症治疗为主；后期国内借鉴了国外随机对照试验、系统评价、Meta分析等研究方法提供更多高质量的循证医学证据，并重视名医经验的总结；国外则将研究热点转向了针刺、艾灸、人参等补充替代医学疗法机理研究；②研究内容上，国内外由（HPA）轴失调、5-羟色胺（5-HT）神经递质失调、三磷酸腺苷和肌肉代谢及细胞因子调节等的研究逐渐深入到寻找与疲乏相关的客观生化指标（如皮质醇、醛固酮、生长激素、免疫因子等）的探索上；国内早期以引入国外量表和评测指标为主，后期开始尝试制定适合国内使用的量表以及寻找体现中医药疗效相关的客观指标；③研究特点上，国内早期研究呈现“经验多”“合作少”“总结多”“量化少”的特点，国外以“证据多”“合作多”“专门多”“成果多”为特点，国内早期就近合作、同师门合作、同供职机构合作的抱团合作现象严重，近年来逐渐重视多学科合作；国外重视基础研究，注重成果转化，将研究成果制定为临床指南，不断更新，供医、学、患采纳使用。

（2）临床研究主要体现在干预人群、干预理念、干预方式的转变。①干预人群上：国内学者逐渐意识到疲乏会贯穿癌症全程，近年开始注重晚期姑息治疗人群及康复期人群疲乏的管理；随肿瘤早诊率和生存率的提高，国外重点关注群体由女性，特别是乳腺癌患者转移到男性、老人、青年癌症患者群体；②干预理念上：国内外学者逐渐认识到CRF是需要全程管理和重复评估的疾病，其诊疗应分为筛查、初步评估、干预以及再评估4个阶段；③干预方式上：“人参”等天然植物的提取物成为国外研究的热点，中医“简、便、廉、验”的优势逐渐凸显，中药现代剂型（康艾、参附注射液）、针灸等中医外治法以及太极等中医特色非药物疗法广泛应用于CRF各个阶段的治疗中。“整合医学”，特别是“整合肿瘤医学”理念逐渐应用于国内CRF的诊疗上，筛查、评估、诊疗上强调多学科参与，干预时，注重中西医结合，提倡“辨证论治”下的个体化干预，灵活选择中医外治法（针刺、艾灸等）、中医情志护理、运动指导（八段锦、太极、气功等）、生活起居调摄（五行音乐疗法改善睡眠等）、饮食调摄（中医药膳等）等干预方式。

4.2 研究不足

CRF在国内外研究取得了一定发展，医、学、研、患对其重视度明显提高，研究者从不同角度对其进行了深入研究，但仍存在以下三方面不足：一是理论研究方面，国内外机制研究尚无突破性进展，西医以对症治疗和非药物干预为主，中医疗效较好，尚缺乏统一的辨证标准和指南式的系统化干预模式；二是临床研究方面，现有研究以单中心、小样本为主，研究质量不高，使中医药有效干预措施难以写进指南；国内作者、机构间的合作多集中于同一地区的高校与附属医院间，缺乏团队、地域、国家间的合作交流；三是诊疗评估方面，近年来补充替代医学成为研究的热点，许多国家开展了传统医学研究，然现有评价量表种类繁多，信效度、量表维度、条目数、敏感度、适用人群不一，目前疲乏疗效评价多以国外量表、相关指标作为疗效评价标准，尚无体现中医辨治特色的量表和临床疗效的客观指标，无法体现中医特色与真实疗效。

4.3 研究展望

国内外因CRF研究切入点不同，使研究热点各异，研究成果各具特色。通过对比国内外20余年来CRF发文情况、研究领域、合作网络、文献及作者共被引、诊疗评估工具、热点关键词、关键词聚类分析及研究趋势，从宏观与微观两个层面为我国CRF研究提出建议，并探索性提出整合医学模式下的以中医为核心的CRF评估管理模式，以期为今后研究提供参考与借鉴，见图 7。

（1）宏观层面：从发文领域看，未来的研究需进一步加强多学科交流、融合与合作，强化研究的细分意识，小问题、深分析地进行研究，了解各自学科在CRF干预上的地位与特色，完善CRF的干预模式；从研究领域看，整合学科力量资源，加强多学科以及跨学科的科研合作交流；从合作网络来看，加强各团队、地域、特别是国家间的学术交流合作，拓宽研究广度；从共被引分析来看，加强对优秀研究成果的关注与总结，深入研究的同时制定相关指南，供临床参考。

（2）微观层面：学习国外研究方式，重视机制研究，创新中医理论，开拓研究思路；在研究方法上，更新中医研究者的方法学意识和工具范式，开展更多高质量的循证医学研究，为我国医学提供更多有效证据；在治疗上，促进证候规范化、标准化、客观化，为中医证候寻找更多的微观指标，促进宏观与微观辨证相结合；在疗效评价上，进一步完善测评量表，增加量表的敏感度，制定适合中国癌症患者以及符合中医辨治特色的评价量表。

作者贡献：

谷珊珊：数据检索分析、图表绘制、论文撰写及修改

王晶惠：数据检索

许云：课题指导、论文审阅、统筹处理稿件