0 引言

恶性肿瘤是全球关注的严重危害健康的重大疾病，虽然手术、放化疗、靶向、免疫等多种治疗方式用于肿瘤的治疗，但我国恶性肿瘤死亡病例数仍持续增加^[1-2]。癌症的复发、转移、耐药、免疫逃逸仍然是癌症治疗失败的主要原因^[3]。肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)是肿瘤细胞中的一群特殊细胞，具有自我复制、多细胞分化和抵抗治疗的能力^[4]，CSCs被认为是肿瘤治疗失败、复发及转移的关键原因。因此，CSCs可以被认为是最有希望的癌症治疗靶标。CSCs已成为肿瘤领域的重要研究课题，为全面了解CSCs领域研究现状和最新进展，本研究基于Web of Science核心数据库，运用文献计量学方法对2011—2020年CSCs领域文献进行分析，以期为该领域的研究人员提供参考。

1 资料与方法 1.1 数据来源

数据来源于Web of Science核心数据库，检索策略：TI=(Neoplastic Stem Cells OR Cell, Neoplastic Stem OR Cells, Neoplastic Stem OR Neoplastic Stem Cell OR Stem Cell, Neoplastic OR Tumor Stem Cells OR Cell, Tumor Stem OR Cells, Tumor Stem OR Stem Cell, Tumor OR Stem Cells, Tumor OR Tumor Stem Cell OR Tumor Initiating Cells OR Cell, Tumor Initiating OR Cells, Tumor Initiating OR Initiating Cell, Tumor OR Initiating Cells, Tumor OR Tumor Initiating Cell OR Stem Cells, Neoplastic OR Cancer Stem Cells OR Cancer Stem Cell OR Cell, Cancer Stem OR Cells, Cancer Stem OR Stem Cell, Cancer OR Stem Cells, Cancer OR Neoplastic Colony-Forming Units OR Colony-Forming Unit, Neoplastic OR Neoplastic Colony Forming Units OR Neoplastic Colony-Forming Unit OR Unit, Neoplastic Colony-Forming OR Units, Neoplastic Colony-Forming OR Colony-Forming Units, Neoplastic OR Colony Forming Units, Neoplastic)，时间跨度：2011—2020年，文献类型：Article，语种：English，索引：SCI-EXPANDED，共检索到8218篇文献，被引用频次总计234874次，每项平均引用次数为28.58，h-index^[5]为165。

1.2 统计学方法

将在Web of Science核心数据库检索到的8218篇文献的全记录与引用的参考文献以纯文本的格式导出，数据分析之前用CiteSpace(version 5.7.R5)^[6]对Web of Science格式的数据进行去重，去重后剩余8131篇文献。通过CiteSpace和Web of Science数据库自带文献统计工具根据研究内容不同，设置不同分析参数，对研究内容进行可视化分析。

2 结果 2.1 发表年份分布

2011—2020年CSCs相关文献发表量8131篇，2017年以前发文量持续增长，2018年发文量下降较顶峰时减少228篇，2017、2019和2020年发文量相对稳定，见图 1。

2.2 研究国家分布

把Node types设定为国家Country，时间跨度为2011—2020年，时间切片为1年，运行CiteSpace，得到了节点数为92，连线数为402，密度为0.096的CSCs研究国家可视化图谱，见图 2。全球共有92个国家涉及CSCs的研究，发文量前10的国家，见图 3。在该领域发文量最多的国家是中国(2997篇，36.8%)，美国(2554篇，31.4%)位居第二。该领域中心性居于前五位的国家分别是美国(0.41)、意大利(0.21)、英国(0.19)、法国(0.18)、瑞典(0.15)，中国(0.05)位居第十六位。

2.3 研究机构分布

把Node types设定为机构Institute，时间跨度为2011—2020，时间切片为1年，运行CiteSpace，得到了节点数为472，连线数为579，密度为0.0052的CSCs研究机构可视化图谱，见图 4。全球共有472个机构涉及CSCs的研究，在该领域发文量前10的研究机构大多数隶属于中国和美国，其中中山大学和德克萨斯大学安德森癌症中心发文量占据前两名，分别发表了209篇和201篇。上海交通大学发表了190篇，位于第三名，见图 5。该领域中心性排名前5的机构皆隶属于美国，分别是斯隆凯特琳癌症中心(0.09)、国立癌症研究所(0.09)、梅奥诊所(0.09)、哥伦比亚大学(0.09)、德克萨斯大学安德森癌症中心(0.08)。

2.4 研究作者分布

把Node types设定为作者Author，时间跨度为2011—2020年，时间切片为1年，运行CiteSpace，得到了节点数为665，连线数为1106，密度为0.005的CSCs研究作者可视化图谱，见图 6。全球总共有664位作者涉及CSCs研究，发文量前10的作者见图 7。该领域产出文献最多的作者是MAX S WICHA，迄今为止一共发表51篇文献。JING WANG位居第二，发表了29篇文献，MICHAEL P LISANTI位居第三已有27篇文献发表。

2.5 期刊分布

检索到的8131篇文献通过Web of Science核心数据库自带文献统计工具进行出版物统计，8131篇CSCs文献总共分布于1137种期刊中，该领域刊载文献量最多的期刊是《ONCOTARGET》(440篇)，发文量排名前20的IF > 10的期刊见表 1，其中刊载文献量最多的期刊是《CLINICAL CANCER RESEARCH》(81篇)。

2.6 被引文献分析

把Node types设定为参考文献Reference，时间跨度为2011—2020，时间切片为1年，运行CiteSpace，被引次数排名前10的CSCs相关实验性研究文献见表 2，Mani等2008年发表于CELL的《The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells》引用率最高，紧随其后的是Ricci-Vitiani等2007年发表于NATURE的《Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells》，排名第三的是OBrien等2007年发表于NATURE的《A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice》。

2.7 研究热点分析

把Node types设定为关键词Key word，时间跨度为2010—2021年，时间切片为1年，运行CiteSpace进行关键词分析，发现出现频次前20的关键词分别是：表达、CSCs、鉴定、生长、乳腺癌、转移、抵抗、分化、活化、增殖、凋亡、自我更新、标志物、上皮间质转化、通路、治疗、生存、进展、化疗、结肠癌，运行CiteSpace进行关键词聚类分析，得到了Q=0.7816，S=0.9877的关键词聚类图，见图 8。根据关键词聚类图CSCs的研究分为五大聚类：cancer stem cells(红色)、expression(草绿色)、metastasis(绿色)、resistance(蓝色)、differentiation(紫色)，将CSCs的五大类研究方向根据各聚类中关键词出现的频次细化，见表 3。在CSCs研究中，乳腺癌、肝癌、前列腺癌、耐药、鉴定、基因、分化、干细胞标志物、胰腺癌、增殖是高频出现的关键词; 在表达的研究中，PSCA、miR-21、ALDH、盐霉素、二甲双胍、PTEN、miRNA、Sox2、C-myc、EZH2是高频出现的关键词; 在转移的研究中，上皮间质转化、hedgehog、IL-8、TGF-β、Sirt1、间质成纤维细胞、外泌体、VEGF、肿瘤相关巨噬细胞、Wnt/β-catenin是高频出现的关键词; 在耐药研究中，化疗、放疗、索拉菲尼、光热疗法、贝伐单抗、免疫、单克隆抗体、吉非替尼、紫杉醇是高频出现的关键词; 在分化研究中，间充质干细胞、肿瘤微环境、骨髓、YAP、TNF-α、BCRA1、Wnt/β-catenin、IL-6是高频出现的关键词; 结合表 2被引频次排名前10的文献的相关信息，文章发现：CSCs在乳腺癌、胰腺癌中的研究; CSCs鉴定和分选的标志物ALDH和基因PTEN、Sox2、C-myc、EZH2的研究; 上皮间质转化、hedgehog、IL-8、TGF-β、Sirt1促进恶性肿瘤转移的机制研究; CSCs防御化学药物、放射治疗、靶向药物攻击的机制研究; 间充质干细胞、肿瘤微环境和Hippo、Wnt/β-catenin信号通路调节CSCs的研究; 盐霉素、二甲双胍抑制CSCs的靶向抑制CSCs治疗恶性肿瘤的药物研究是CSCs领域研究的热点。

2.8 研究趋势分析

运行CiteSpace在关键词聚类的基础上，通过“burstness”获得突显词，见图 9，通过“Time zone view”获得关键词时区图，见图 10。图 9显示了20个突显词的年度排序。2015年以前突显的关键词主要围绕CSCs的分选和鉴定，2015—2018年突显的关键词是信号通路、胰腺癌，2018—2020年突显的关键词有EMT、迁移、化疗耐药性、间充质干细胞。结合关键词时区图分析发现，从CSCs干性的研究-CSCs生物学机制的研究-CSCs应用于肿瘤的治疗的研究是CSCs研究领域的研究趋势。EMT、迁移、化疗耐药、间充质干细胞是近三年的突显词，EMT诱生CSCs促进肿瘤转移、CSCs抵抗化学药物的攻击、间充质干细胞对CSCs调节、CSCs代谢、靶向CSCs抑制剂的研究是CSCs领域现在和未来研究的重点和方向，见图 10。

3 讨论

恶性肿瘤是全球关注的严重危害健康的重大疾病，肿瘤的高转移和高复发仍是临床亟待解决的关键问题，寻求更为有效的肿瘤治疗方案，是当前医学研究最前沿的课题，肿瘤干细胞理论指出隐藏在肿瘤中的少量肿瘤干细胞具有自我复制、多细胞分化和抵抗治疗的能力，是肿瘤转移和复发的根源。肿瘤干细胞理论的提出从一个全新的角度认识了肿瘤，同时启发了肿瘤的创新治疗策略的设计目的不是缩小肿瘤体积，而是消灭CSCs，CSCs已成为肿瘤领域的研究热点。本文通过CiteSpace分析CSCs相关文献发现，CSCs相关研究发文量2017年以前持续增长，2017年稍下降以后发文量相对稳定，说明CSCs研究发展比较迅速，在肿瘤领域关注度也越来越高。美国科学家最早分离鉴定出肿瘤干细胞，并始终保持在该领域的领先地位，中国研究机构也投入大量精力从事肿瘤干细胞研究，中国在CSCs研究领域的发文量居于世界首位，且已经取得了丰硕的研究成果。如发现FTO在肿瘤干细胞的自我更新中起着关键作用，靶向FTO进行癌症治疗具有广泛的潜力^[7]。但中国还需要加强与国外研究机构进行合作，优势互补共同深入研究CSCs，为肿瘤患者提供更加有效的治疗方案。

文章通过关键词聚类结果、高频关键词和高频被引文献分析CSCs领域研究热点，Charafe-Jauffret^[8]等研究发现乳腺癌细胞系中包含具有转移和独特分子特征的功能性干细胞的研究开启了CSCs在乳腺癌中的研究。经研究发现结肠癌是由少数未分化的致癌性CD133+细胞产生并传播的，CSCs在乳腺癌和胰腺癌中的研究、分选和鉴定CSCs的分子标志物ALDH和CD133是CSCs研究中的热点。EMT被认为是癌症转移的关键机制，EMT作为一种新的治疗癌症的途径受到越来越多的关注^[9]，CSCs是多种化疗药物化疗耐药性的主要参与者，Chen等^[10]的研究也发现化疗后神经胶质瘤干细胞促进了胶质母细胞瘤的生长，CSCs防御化学药物攻击的细胞和分子机制是耐药研究中的热点。CSCs具有多向分化的能力，Wnt/β-catenin和肿瘤微环境在CSCs的分化中发挥重要的作用，Vermeulen等^[11]研究发现结肠癌干细胞一定程度上是由微环境调控的，CSC周围的细胞不仅在CSC中保持高Wnt活性，而且可以指示更多分化的肿瘤细胞激活Wnt通路，从而恢复克隆性或致瘤性。Wnt/β-catenin和肿瘤微环境如何调节CSCs的分化是分化研究中的热点。Gupta等^[12]通过高通量筛选CSCs的选择性抑制剂，Mai等^[13]的研究发现盐霉素可以靶向杀死肿瘤干细胞，Courtois等^[14]研究发现二甲双胍可以靶向胃癌干细胞抑制肿瘤生长。靶向抑制CSCs治疗恶性肿瘤的药物研究是CSCs在药物治疗研究中的热点。

文章通过关键词突显和关键词时区图分析CSCs的研究趋势，从CSCs干性的研究-CSCs生物学机制的研究-CSCs应用于肿瘤的治疗研究是CSCs研究领域的研究趋势，CSCs领域的研究方向逐渐趋向于CSCs应用于肿瘤治疗的研究，EMT、迁移、化疗耐药、间充质干细胞是近三年的突显词，结合关键词时区图，EMT诱生CSCs促进肿瘤转移、CSCs抵抗化学药物的攻击、间充质干细胞对CSCs调节、CSCs代谢、靶向CSCs抑制剂的研究是CSCs领域现在和未来研究的重点和方向。

综上所述，本文基于CiteSpace软件对Web of Science核心数据库中有关CSCs的文献进行了系统分析，展示了2011—2020年CSCs的研究成果，为研究者准确把握CSCs的研究现状和发展态势提供参考。

作者贡献

孙秋月：撰写及修改文章

孙力超：确定研究内容和修改文章

张稚淳：数据检索和Citespace分析数据

彭亮：指导数据分析

田古：指导及修改文章