0 引言

膀胱癌(bladder cancer, BC)是最常见的泌尿系肿瘤，约30%初期诊断的患者为肌层浸润性膀胱癌(muscular invasive bladder cancer, MIBC)^[1]，根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC)为其主要治疗术式^[2]。然而经RC治疗的患者术后并发症、肿瘤进展发生率仍较高，因此，寻找更多、更有效的生物标志物来评估BC患者预后成为关键。预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)是一项反映机体营养状况和免疫水平的指标。近年来，一些学者对PNI能否成为判断BC患者的预后指标进行了研究，但对于其预测效果、PNI截断值等没有统一的结论。因此，我们对使用PNI评估经RC治疗的患者术后预后的文献进行Meta分析，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法 1.1 研究对象纳入及排除标准

纳入标准：(1)研究对象为机器人腹腔镜、腹腔镜、开放行根治性膀胱切除术、经术后病理确诊为膀胱癌的患者; (2)患者年龄≥18岁、总样本量≥30例的前瞻性或回顾性队列研究; (3)研究分析PNI与RC术后BC患者预后的关系，PNI计算方法为：PNI=血清白蛋白(g/L)+5×血淋巴细胞数(×10⁹/L)^[3]，预后包括总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)、无进展生存期(PFS)、肿瘤特异性生存期(DSS)等; (4)文献包含PNI截断值，风险比(hazard ratio, HR)和95%CI或Kaplan-Meier生存曲线; (5)对于研究对象为同一群体的数据，仅纳入最新的研究。排除标准：(1)未分析预后、HR值及95%CI等数据缺失的文献; (2)综述及会议摘要的文献。

1.2 检索策略

全面检索Pubmed、Embase、Web of science、知网、万方、维普、中华医学期刊数据库自建库至2021年1月30日发表的关于PNI和RC术后BC患者预后关系的文章，或通过参考文献进行检索获得补充，检索主题词包括：膀胱癌、根治性膀胱切除术、预后营养指数、Bladder cancer、Radical cystectomy、RC、Prognostic nutritional index和PNI。

1.3 数据提取与质量评价

研究者筛选文献并进行数据提取，提取的内容包括作者、年份、国家、平均年龄、样本量、PNI截断值、单因素分析、多因素分析、HR值和95%CI。分别由两名研究人员使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)^[4]对纳入文献进行质量评价，对于评分不一致的文献进行讨论后评分，分值为0~9分。

1.4 统计学方法

用Revman5.3软件进行统计分析，使用固定效应模型计算研究对象OS、RFS的合并HR值及95%CI，未提供HR值及95%CI的根据Tierney^[5]提供的方法通过Kaplan-Meier生存曲线提取。若I² > 50%或P < 0.1，提示各研究间异质性较大，则采用随机效应模型，同时分析异质性来源; 采用敏感度分析评价结果稳定性，根据Begg’s漏斗图对纳入研究发表偏倚进行评价。

2 结果 2.1 检索文献及文献特征

初步检索纳入148篇相关文献，通过查重排除相同作者、相同数据文献102篇，通过阅读摘要及全文排除综述、会议摘要文献31篇，排除无法获取HR、未分析预后文献9篇，最终纳入6篇文献^[6-11]，包括1273例患者，见图 1。其中英文文献3篇，中文文献3篇; 研究人群为中国人群4篇，日本人群2篇。纳入的6篇研究均为回顾性研究，均分析PNI与RC术后BC患者RFS、PFS、DSS和(或)OS的关系，因多因素分析考虑到混杂因素，较单因素分析更为准确，若文献中同时包含单、多因素分析，以多因素HR值及95%CI为准，两篇文献^{[8, 11]}通过Kaplan-Meier生存曲线获得HR及95%CI; 文献提供PNI截断值范围为46.08~51.30，中位数为47.55，见表 1。

2.2 PNI与RC术后BC患者预后的关系

对多因素分析的OS结果进行HR值合并统计分析，各文献间异质性较低(I²=0, P=0.49)，固定效应模型结果显示：低PNI患者的OS与高PNI患者的差异有统计学意义(HR=2.0, 95%CI: 1.56~2.56, P < 0.001)，说明低PNI是影响RC术后BC患者OS的独立因素，见图 2。

对多因素分析的RFS/PFS/DSS结果进行Meta分析，各文献间异质性较低(I²=0, P=0.49)，采用固定效应模型，结果显示：低PNI患者的RFS、PFS、DSS与高PNI患者差异有统计学意义(HR=1.93, 95%CI: 1.51~2.48, P < 0.001)，说明低PNI是影响RC术后BC患者RFS、PFS、DSS的独立因素，见图 3。

亚组分析以患者OS为评估指标，其中一篇文献^[10]未分析OS结果，以RFS结果替代，将人群分为中国、日本两个亚组，分析结果显示，两亚组异质性均较低，均采用固定效应模型，中国组异质性I²=19%, P=0.29, HR=2.13, 95%CI: 1.62~2.81, P < 0.001，日本组异质性I²=0, P=0.86, HR=1.78, 95%CI: 1.08~2.94, P=0.02，说明中国与日本人群在PNI对RC术后BC患者预后的预测价值均具有显著性差异，见图 4。

对PNI截断值进行的亚组分析中，根据PNI中位数47.55分为两组，低PNI组异质性高于高PNI组，但两亚组异质性均 < 50%，采用固定效应模型，PNI≥47.55组I²=0%, P=0.75, HR=1.94, 95%CI: 1.25~3.03, P=0.003; PNI < 47.55组I²=43%, P=0.75, HR=2.09, 95%CI: 1.57~2.79, P < 0.001，说明高低PNI值对RC术后BC患者均具有较好的预后预测效果，见图 5。

2.3 敏感度分析和发表偏倚

敏感度分析提示：剔除任一研究，对HR值的合并结果未有影响，总体结果具有稳定性; 对OS多因素分析绘制Begg’s漏斗图进行发表偏倚检测，显示无明显发表偏倚，见图 6。

3 讨论

近年来，PNI评估肿瘤患者预后的预测价值已成为研究热点，PNI是由血清白蛋白与血淋巴细胞数计算得来^[3]，白蛋白反映的是机体的营养状况，血清白蛋白在机体内承担了组织修复、物质转运、渗透压维持等生理功能，术前低白蛋白血症会导致术后感染、伤口延迟预后等一系列并发症，更重要的是，恶性肿瘤对患者机体白蛋白的消耗，以及消化道肿瘤可能影响机体对蛋白质的吸收，都可能导致恶性肿瘤患者的低白蛋白状态。有研究表明，机体血清白蛋白水平是影响多种恶性肿瘤患者预后的独立因素，对恶性肿瘤患者的复发、转移进展及生存具有重要预测作用^[12]。另外，淋巴细胞数与机体免疫水平相关，当机体淋巴细胞计数降低时，预示着机体免疫功能下降、对肿瘤的免疫监视作用减弱，增加了肿瘤细胞免疫逃逸的发生。因此，PNI开始运用到各种恶性肿瘤患者的预后评估中，如肺癌^[13]、卵巢癌^[14]、胃癌^[15]、肝癌^[16]等。对于PNI与BC患者预后的研究，也是近几年才兴起，BC分为非浸润性膀胱癌(NMIBC)与浸润性膀胱癌(MIBC)，MIBC较NMIBC患者术后恢复慢、术后并发症多、复发转移进展快、预后差; NMIBC患者主要术式为经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)^[17]，其特点是术后并发症少、恢复快、预后较好; 两者手术方式的预后情况均有较大差别，且目前以MIBC研究居多，NMIBC偏少，这也是本次研究未纳入NMIBC的原因。

本组数据的整合分析发现PNI于RC术后BC患者RFS、OS预后的预测均有较好的效果，低PNI患者的OS、RFS、PFS、DSS均短于高PNI患者，PNI是影响RC术后BC患者术后OS、PFS的独立因素。低PNI在恶性肿瘤患者中的预后预测作用已被证实，Sun等^[18]的一项荟萃分析认为PNI是恶性肿瘤特别是消化系统肿瘤预后的有效预测指标，Qi等^[19]对PNI在泌尿系统肿瘤预后作用的研究中也认为较低的术前PNI与OS降低有关。这些都与我们的研究结果相似。在对不同国家人群的亚组分析中，发现在中国与日本人群均具有较好的预测价值。本研究纳入文献的样本均来自中国和日本，其他国家、地区对于PNI与BC关系的研究多集中在NMIBC或上尿路上皮癌，因此，本研究在人群分布上具有一定局限性。另外，我们对PNI截断值做了亚组分析，在纳入文献PNI值的范围46.08~51.30间，将中位数47.55作为分组标准，结果显示两组的PNI值对RC术后BC患者预后预测均具有较好效果，目前将PNI作为肿瘤患者预后的指标，纳入的文献中暂无标准的PNI截断值或取值范围，这也是这些研究中所存在的局限性。

术前PNI作为一个免疫及营养指标，在评估RC术后BC患者预后中亦存在一定局限性，因此目前不同的研究者采用了不同的联合指标来提高预测准确度，常用的有：中性粒/淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、系统性免疫炎症指数(SII)、C反应蛋白(CRP)等，这些研究也证实了PNI与其他指标联合使用，能够更有效地预测BC患者的预后，而且，Oba等^[20]对乳腺癌和Wang等^[21]对小细胞肺癌预后的研究均认为PNI相对于NLR来说是一个更准确的指标，但目前在BC的预后研究中暂未证实。另外，Tang等^[22]认为PNI可作为BC术后病理分期指标，Yu等^[23]提出低PNI与RC术后并发肺部感染具有相关性，王大明等^[24]发现低PNI患者RC术后易并发肠梗阻，张明城等^[25]研究表示PNI可以作为RC术后早期感染的预判指标。

本研究有一定的局限性：(1)文献筛选过程虽然明确，不排除有符合条件的文献被排除; (2)所纳入的文献数量仅为6篇，虽未出现发表偏移和明显异质性，但并不排除此种可能; (3)所纳入文献均为回顾性研究。

综上，我们认为PNI水平与RC术后BC患者OS显著相关，低PNI的RC术后BC患者OS更短，但此结论也存在一定的局限性，未来需要更多对PNI与BC患者预后的研究。

作者贡献

唐文超：选题、文献检索及筛选、纳入文献质量评价、图表制作、论文撰写

李远伟、陈佳：选题及论文指导

覃奕澎、吴志颖、付慧锋：文献检索及筛选、纳入文献质量评价