0 引言

喉癌是全世界第14位常见的恶性肿瘤，全球年新发病例超过177 000例，每年有超过94 000人死亡，且近年来发病率有逐渐上升的趋势^[1]。对于喉癌患者，淋巴结转移(lymph nodes metastasis, LNM)是其治疗及预后的重要参考指标，而声门上型喉鳞状细胞癌(supraglottic laryngeal squamous cell carcinomas, SLSCC)因存在横跨中线的淋巴网，更易发生颈淋巴结转移甚至双侧转移^[2]。喉癌发生LNM还跟肿瘤分化程度有关，不同分化程度有不同的淋巴结转移率及肿瘤复发率，从而导致不同的预后^[3-4]。目前SLSCC行颈清扫术范围存在争议，也缺少病理分化程度对颈清扫术的指导，因此有必要探讨不同病理分化程度的SLSCC颈淋巴结转移模式，以确定最佳清扫范围。

择区性颈清扫(selective neck dissection, SND)是目前SLSCC患者颈部淋巴结清扫的主流手术，不同机构与学者对SND的清扫范围有不同意见。中华耳鼻咽喉头颈外科分会建议：对任何T分期的SLSCC，若术前淋巴结阴性则清扫同侧或双侧Ⅱ~Ⅲ区淋巴结^[5]。韩德民^[6]认为大部分患者仅行单侧或病变主体侧Ⅱ~Ⅲ区淋巴结清扫即可控制，过多清扫可能存在过度医疗之嫌。美国国家综合癌症网络^[7](National Comprehensive Cancer Network, NCCN)认为对术前淋巴结评估为阴性的T1~T3期声门上型喉癌颈清扫范围至少包括Ⅱ~Ⅳ区，必要时清扫Ⅵ区。对于Ⅱ~Ⅳ及Ⅵ区以外的淋巴结，其发生LNM可能性低于10%，推荐结合淋巴结活检^[8-9]。

综上所述，SLSCC颈淋巴结转移规律仍未完全清楚，其手术清扫范围也存在争议，且以上研究均未涉及肿瘤分化程度在SND中的作用。本研究分析不同分化程度SLSCC的LNM规律，以便为该类患者颈淋巴结清扫术提供依据。

1 资料与方法 1.1 患者一般特征

回顾性分析2015年1月—2019年12月我院病理诊断为SLSCC的79例患者。中位年龄62岁，年龄段27~82岁。76例有吸烟史(96.2%)，54例有饮酒史(68.4%)，有吸烟史且有饮酒史54例(68.4%)。79例患者的临床病理特征，见表 1。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)孤立性原发于声门上亚区喉癌；(2)病理诊断为喉鳞状细胞癌；(3)术中至少清扫颈Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区淋巴结者。排除标准：(1)既往诊断为恶性肿瘤患者；(2)多原发癌患者；(3)其他病理类型癌。

1.3 淋巴结分组及分期

根据美国头颈协会^[10]对颈淋巴结分区标准进行分区，为了方便探索LNM模式，将转移淋巴结依据肿瘤分化程度分为低分化组、中分化组和高分化组。所有T、N、M分期均按照AJCC第7版标准，以术后病理分期为准。

1.4 颈部淋巴结清扫手术方式

所有患者术前通过颈部超声、颈部增强CT及增强MRI评估患者原发肿瘤及颈部淋巴结并进行分期，所有患者术前均未发现Ⅰ区LNM，故均未清扫Ⅰ区。所有患者结合术前评估及术中情况，均完成Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区清扫，视术前或术中情况决定是否清扫Ⅴ区、Ⅵ区。

1.5 统计学方法

使用软件SPSS25.0进行统计分析。计量资料以均值±标准差表示，分类变量资料以数字或频率表示。组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 不同分化程度整体转移情况

79例SLSCC总体LNM发生率为51.9%(41/79)，不同性别、不同T分期的病理分化程度差异无统计学意义，与之前的研究结论相符^[11]。不同分化程度SLSCC发生LNM差异有统计学意义(P=0.033)；不同分化程度SLSCC发生双侧LNM差异无统计学意义(P=0.063)，见表 2。

2.2 不同分化程度在各淋巴亚区转移情况

各区LNM分化程度见表 3，需注意的是Ⅳ区LNM中无高分化组。未在Ⅴ、Ⅵ区发现LNM，但行Ⅴ区淋巴结清扫术的仅6例患者(低分化2例、中分化1例及高分化3例)，行Ⅵ区淋巴结清扫的共10例患者(低分化3例、中分化7例)。低分化组部分典型病例1例见图 1，其他各组患者术前的纤维喉镜资料、影像学资料及对应的淋巴结清扫结果请扫描本文OSID码查看。

3 讨论

LNM是头颈部肿瘤最重要的预后指标，局部和远处转移是患者死亡的主要原因，而目前对于颈部LNM模式并未完全达成共识，特别是隐匿性转移，其中声门上型喉癌更为显著^[12-13]。有研究显示根据目前淋巴结分类进行的临床分期不能反映患者的总体生存率，需要进一步优化淋巴结的分类^[14-16]，这提示可能存在其他影响患者疾病结局的因素。病理分化程度对肿瘤预后有重要影响，因此分析不同病理分化程度的肿瘤的LNM模式非常有必要。

喉部肿瘤LNM多发生在颈部Ⅱ区和Ⅲ区，Ⅴ区少见^[9]，但行SND的具体范围一直存在争议。黄志刚^[17]发现相同分期不同分化程度的喉鳞癌患者预后不同，高分化组患者3年总体生存率、无疾病生存期均明显高于低分化组，建议对低分化喉鳞癌行术后放射治疗，但没有对不同分化程度患者的各区淋巴结转移情况进行分析。另一项研究显示，声门上型喉癌存在隐匿性转移，不同肿瘤分化程度转移率也显著不同，分化越差，转移率越高^[12]，本研究结果与该结论相近。国外学者也有针对喉癌SND选择的研究^{[10, 15]}，遗憾的是也未将肿瘤病理分化程度与淋巴结清扫范围结合起来。NCCN指南对于术前淋巴结阴性的SLSCC均推荐行双侧Ⅱ~Ⅳ区和Ⅵ区SND，同样忽略了肿瘤不同分化程度的差异。

本研究共纳入79例SLSCC进行分析，其中，中、高分化组转移淋巴结主要发生在Ⅱ区和Ⅲ区，Ⅳ区阳性率很低(分别为4.8%和0)。这意味着如果忽略病理分化的差异，对这些患者均按NCCN指南行Ⅱ~Ⅳ区及Ⅵ区颈清扫术，将有90%以上的患者接受过度治疗，若合并术后放化疗，可能增加更多并发症，不符合患者利益及新时代下精准医疗理念。如果按照国内指南共识，对术前检查淋巴结阴性SLSCC仅行单侧Ⅱ~Ⅲ区淋巴结清扫，将有9.7%(4/41)存在对侧淋巴结肿瘤残留，将严重影响这部分患者预后。同时我们对组间发生双侧或对侧淋巴结阳性的病例进行统计分析，组间差异无统计学意义(P > 0.05)。但我们发现46例病理阳性淋巴结中，有9例术前未发现阳性淋巴结且有4例为双侧阳性，说明可能有近20%(9/46)阳性淋巴结不能术前发现。若这些患者仅行单侧Ⅱ~Ⅲ区颈清扫术，意味着可能高达44.4%(4/9)患者术中没有达到肿瘤的完整切除。而这46例患者有5例仅行单侧SND，虽术后病理证实清扫侧均为阴性，由于声门上区有横跨中线的淋巴网，不排除存在对侧隐匿转移的可能性。此外，本研究显示各组在Ⅴ区、Ⅵ区清扫的淋巴结均为阴性，因此，对于不同分化程度的SLSCC，根据NCCN指南统一清扫Ⅱ~Ⅳ区甚至Ⅵ可能并不适合所有人，同时，按国内标准仅清扫单侧或病变主体侧Ⅱ~Ⅲ区可能导致不能完整切除肿瘤。

此外，本研究发现低分化组淋巴结阳性率(70%)明显高于中分化组(50%)和高分化组(14.3%)，差异有统计学意义(P < 0.05)，因此，低分化组可能适合更激进的SND。对于Ⅳ区淋巴结，仅在低、中分化组发现阳性(分别为25%和3.8%)，而在高分化组阳性率为0，组间差异有统计学意义(P=0.043)，所以Ⅳ区清扫对低中分化组有益，对高分化组可能存在过度治疗。

综上所述，我们认为，双侧颈清扫对SLSCC有益，而对于术前病理为中、高分化的患者，仅清扫Ⅱ~Ⅲ区淋巴结即可获益。对于低分化患者，能从清扫Ⅱ~Ⅳ区淋巴结中获益。需对相应颈清扫术进行更多生存分析以评估患者最终疗效，且本研究病例数较少，需要进一步的研究来证实。

作者贡献：

伍兴东：研究实施、数据收集及统计、论文撰写

傅然：协助数据收集与统计

余林：研究设计、指导和修改文章