0 引言

肿瘤是危害人类生命健康的主要疾病之一，随着医学的不断发展，精细疗法和个性化抗肿瘤药物的出现，大大提高了肿瘤患者的存活率。近年来免疫疗法的出现，更是推动癌症治疗进入一个新时代，然而不容忽视的是，免疫疗法导致癌症患者心血管疾病的患病风险有所增加^[1-2]，这严重影响了患者的生存质量和预后。截至2017年底，多种程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/程序性死亡配体1（programmed cell death-Ligand 1, PD-L1）免疫检查点抑制剂已通过美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）的批准，应用于各种类型的癌症治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤等，免疫检查点治疗也从最初的二线治疗，扩展到如今的一线治疗^[2-6]。但PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对心血管系统有着明显影响，可产生心脏骤停、心源性休克和完全性房室传导阻滞等严重后果，且炎性反应或非炎性反应介导的心脏毒性可涉及心脏的任何部分^[7-8]。目前临床医师针对肿瘤免疫治疗方案的选择、治疗有效性以及免疫检查点抑制剂诱导的心血管不良反应和预后等方面仍有许多问题亟待解决。

1 PD-1及PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂概述

PD-1是T细胞、B细胞、未成熟朗格汉斯细胞和NK-T细胞表达的跨膜蛋白^[4]。PD-1通过T细胞受体（T cell receptor, TCR）和细胞因子在T细胞上激活后被诱导出现，同时在T细胞激活过程中，PD-1与T细胞结合抑制TCR近端激酶的激活，从而导致免疫效应功能的停止^[9-10]，癌细胞得以继续存活。PD-L1是PD-1的天然配体^[11]，在肿瘤发生机制中，PD-L1向癌细胞传递抗凋亡信号，阻止免疫介导的癌细胞杀伤作用^[9-10]。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可阻断PD-1/PD-L1靶向免疫细胞通路，这种阻断被称作封锁，可使免疫系统作用增强，在肿瘤微环境中选择性地恢复肿瘤诱导的免疫缺陷，导致免疫系统失衡。而免疫系统平衡的改变可导致多个器官产生不良影响^[12]，其中，心脏是典型器官之一。

2 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂致心脏毒性的表现及其可能机制

PD-1和PD-L1在小鼠和人类心肌细胞中均有表达，心脏中的PD1和PD-L1相互作用可使局部免疫反应下调，减少炎性反应相关的心肌细胞损伤，因此，PD1/PD-L1在心肌细胞中的上调可能是一种细胞因子介导的心脏保护机制，对限制免疫介导的心脏损伤至关重要^{[7, 13]}。有文献指出，PD-1基因编码的破坏会导致扩张型心肌病，PD-L1基因缺失及抗PD-L1治疗可导致短暂性心肌炎，严重时甚至转化为致命性心脏疾病^[14-15]。同时在敲除了PD-1的小鼠模型中发现存在扩张型心肌病或自身免疫性心肌病^[14]。Murphy Roths Large（MRL）小鼠模型中PD-1/PD-L1的缺失也将导致致命性自身免疫性心肌炎^{[7, 12, 15-16]}。对小鼠的研究表明，PD-1/PD-L1信号在正常的心血管内稳态中可能起到一定作用^[17]，故PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心脏毒性应当引起人们的重视。现阶段，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂导致心脏毒性的生物学机制尚未完全阐明，目前仅有对其潜在机制的描述^{[7, 18]}，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心脏毒性表现及可能的机制如下。

2.1 心肌炎

用药后小于1%的患者出现心肌炎，暴发性心肌炎在单独使用抗PD -1/PD-L1药物或与其他药物联合使用中，致死率最高约40%^[12]。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心肌炎表现多样，如肺水肿、急性心力衰竭，也可表现为心源性休克、室性心律失常、多器官衰竭甚至死亡^[19]。除典型症状外，非特异性症状也是心肌炎最常见的表现之一，包括疲劳、肌痛、全身不适或恶心等^[20]，而非特异性症状常被忽视而引发严重后果。心肌炎的病理机制尚未完全阐明，有研究者对表现为心肌炎的死亡病例解剖发现，心肌伴有大量炎性反应细胞浸润、细胞外间隙体积增大及心肌细胞丢失。对这些炎性反应细胞进行分析，证实了心肌中有CD4⁺和CD8⁺的T细胞浸润^{[8, 19]}。Palaskas等提出，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心肌炎的可能机制为肿瘤细胞和心肌细胞之间有2种共同的抗原，一种是TCR靶向不同但和作为肿瘤抗原的肌肉抗原同源的抗原，另一种是特定的TCR靶向不同的抗原^[21]，当进行药物治疗时，药物可能将共同抗原当做靶点进行攻击，造成心肌损伤，出现心肌炎的表现。心肌炎主要根据欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）心肌炎指南2013版进行诊断，依据有临床症状及典型的心电图、肌钙蛋白、超声心动图及心脏磁共振的表现，必要时可完善心肌内膜活检^[22]。

2.2 心律失常和传导疾病

心律失常的患者可无明显症状或表现为心悸、胸闷不适，心电图可表现为PR间区延长、束支传导阻滞，严重者甚至出现完全性房室传导阻滞^[19]。有结构性心脏病的患者，接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗可出现孤立性心律失常^[12]。心律失常的机制尚未完全阐明，可能的因素包括：（1）室性心肌炎是形成心律失常的基础，常伴有炎性反应和纤维化，触发活动性或折返性心律失常；（2）希氏束-浦肯野纤维传导系统的炎性反应，直接通过T细胞与浦肯野细胞相互作用或通过活化位于浦肯野系统的局部巨噬细胞，触发活动性或折返性心律失常；（3）全身性炎性反应引起房性、室性心律失常，除外心肌炎；（4）非炎性反应性心脏毒性所致左心室功能损害引起的房性和室性心律失常，主要发生在免疫治疗联合其他心脏毒性药物治疗的患者中；（5）罕见情况，转移性心肌炎诱发心律失常；（6）其他原因，如使用QT间期延长的药物、出现电解质失衡、肺栓塞或有心血管疾病基础^{[8, 23]}。

2.3 心肌梗死

心肌梗死的特征性表现为胸痛、心肌酶升高、心电图出现缺血变化（如ST升高/降低或T波倒置），以及超声心动图或心脏核磁上出现新的局部室壁运动异常。心肌梗死的确切病理生理机制尚不清楚，文献报道的可能机制如下：（1）激活既往发生动脉粥样硬化的冠状动脉的炎性反应斑块并触发纤维帽破裂导致急性心肌梗死；（2）继发于用药后的冠状动脉痉挛导致ST段抬高，冠脉痉挛可能与全身反应综合征相关；（3）无动脉粥样硬化，但直接激活T细胞介导的冠状动脉炎性反应，此机制此前尚未被报道过^{[8, 19]}。

2.4 心包疾病

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂也能引起心包疾病，包括心包炎、心包积液甚至出现心包填塞，出现心包疾病时可有胸痛、呼吸困难等症状，严重者迅速发展为呼吸衰竭^{[19, 24]}，心包炎查体时可出现典型的心包摩擦感。心包疾病的确切机制尚不清楚，可能因免疫治疗刺激细胞毒性T细胞引起^{[17, 19]}。

2.5 Takotsubo综合征

Takotsubo综合征（Takotsubo syndrome, TTS）也被称为应激性心肌病或心碎综合征，典型的TTS表现为无动脉粥样硬化性相关疾病的患者，出现心尖和左室中部心肌的短暂局部室壁运动异常。TTS的相关机制尚不清楚，有2种机制可能参与了TTS的发生：免疫检查点抑制剂对冠状动脉直接作用，导致急性多支冠状动脉痉挛；来自肾上腺或心脏神经节后的交感神经突然释放大量儿茶酚胺，出现儿茶酚胺介导的心肌休克^{[8, 19]}。

2.6 非炎性左心室功能不全

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心肌炎是免疫治疗诱发左室功能障碍的主要原因^[7-8]。在一项关于免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的研究中，83%的非炎性左心室功能不全患者出现心力衰竭，但只有46%出现肌钙蛋白升高，表明非炎性左心室功能不全可以在没有肌钙蛋白升高的情况下出现^[19]。

3 心脏毒性的检测方法 3.1 脑钠素肽（BNP）或N-末端proBNP（NT-proBNP）

据报道，几乎所有PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心脏毒性的患者BNP或NT-pro BNP均有升高，但其敏感度高，特异性较低。因为BNP/NT-pro BNP升高可能在其他心脏应激的情况下出现，或因癌症相关炎性反应而长期保持升高状态^[19]。

3.2 肌钙蛋白

肌钙蛋白Ⅰ和肌钙蛋白T是心肌损伤的特异性标志物，有研究表明，94%的心肌炎患者血清肌钙蛋白异常^[19]，TTS患者的肌钙蛋白水平正常或略有升高^[25]。肌钙蛋白升高的程度是心源性休克、心脏骤停和完全性心脏传导阻滞等主要不良心脏事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的预测因子^[19]，有文献指出，肌钙蛋白T不仅在心肌损伤时出现，同时可能因肌炎等疾病而升高，因此首选肌钙蛋白Ⅰ作为心脏损伤的特异性标志物^[25]。

3.3 心电图

89%的心肌炎患者会出现新的心电图改变，心电图异常可表现为窦性心动过速、房颤伴右束支传导阻滞或更严重的室内传导阻滞伴完全性心脏传导阻滞和室性心动过速。但在明显患有心肌炎期间，心电图有时表现为非特异性甚至正常^[19]。有文献指出，心电图对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心肌炎的早期诊断并无预测价值^[20]。对于TTS，心电图可表现为多个相邻导联ST段抬高或压低，T波异常，以及各种房性及室性心律失常，甚至出现心搏骤停^[25]。心肌梗死的患者，心电图可能会出现ST段升高、降低或T波倒置等缺血变化。心包炎患者则可表现为四肢和胸部导联QRS的低电压^[25]。心电图是一种廉价且广泛使用的检测方法，具有高敏感度和低特异性的特点^[23]，但对于心肌炎的患者，心电图的敏感度和特异性均不高^[19]，因此在心脏毒性相关疾病的诊断方面，心电图存在一定的局限性。

3.4 超声心动图

异常表现通常包括新的左室损伤，有研究发现^[19]，患者出现新的较轻的左室收缩功能障碍，可表现为左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低，当LVEF值为35%~55%时，应考虑心肌毒性^[19]。超声心动图是评估心肌炎继发性结构和功能改变的重要工具^[25]，仅49%的心肌炎患者出现新的左室收缩功能障碍，呈现LVEF < 50%，超过一半的心肌炎患者LVEF正常^[19]。这说明超声心动图在监测中存在局限性，即使LVEF正常，也应进一步行心脏磁共振或其他检查，以期尽早发现心脏毒性的存在。TTS典型的超声心动图表现为左心室收缩性心尖膨胀，出现心尖中段凹陷并基底壁增厚。超声心动图有助于心包积液的诊断^[25]。另外，斑点追踪超声心动图（speckle tracking echocardiography, STE）已被用作化疗或分子靶向治疗造成心脏损害的评价工具，它可以在射血分数降低前早期发现左室收缩功能障碍^[19]。整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）是接受标准化疗患者心脏毒性的敏感指标，在PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心肌炎患者中，GLS降低是MACE的强预测因子^[26]。有研究指出，免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者的GLS降低，且低于同样用药的非心肌炎患者，同时心肌炎患者与LVEF保留或减少的非心肌炎患者相比GLS更低^[24]。

3.5 心脏磁共振（Cardiac magnetic resonance imaging, CMR）

CMR是一种常用的诊断心肌炎的无创技术，心肌炎与毛细血管通透性增加、心肌含水量增加、细胞坏死和纤维化有关，这些病理特征可通过CMR成像T1和T2期检测到心肌迟发钆增强的表现^[19]。TTS的患者CMR可发现心肌水肿，但常无心肌迟发钆增强^[25]。有研究表明，CMR诊断心肌炎的敏感度和特异性均较高^[19]。

3.6 心内膜心肌活检

心内膜心肌活检是诊断心肌炎的金标准，活检显示心肌变性、坏死、间质纤维化^[25]，心肌和心脏传导系统中出现CD4⁺和CD8⁺T细胞及淋巴细胞浸润，有罕见的CD20⁺B细胞不伴随嗜酸性肉芽肿细胞或巨细胞浸润。尸检分析提示可在心肌及肿瘤细胞中观察到相似的T细胞群^[19]。

4 心脏毒性的治疗

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的严重程度可分为4级：1级为无症状仅实验室检查轻度异常(如心脏标志物检测异常，包括心电图异常)；2级为轻微症状伴轻度实验室检查异常；3级为活动后出现轻度症状伴中度实验室检查异常；4级为中至重度实验室检查异常，伴随失代偿期症状，需要静脉用药干预，或其他危及生命的情况。一旦诊断出心脏毒性损害，应及时进行治疗^[19]，对于轻微的心脏毒性损害，《美国临床肿瘤学会临床实践指南》等专家共识建议继续免疫抑制剂治疗，并密切监测。在心脏损害严重或危及生命的情况下，建议永久停用免疫抑制剂，针对心脏毒性的治疗有三个主要目的：（1）减少炎性反应的驱动机制；（2）用免疫抑制疗法来靶向过度活跃的T细胞反应；（3）启动针对特定疾病的指南指导治疗^[7]。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关心脏损伤的治疗药物如下。

4.1 糖皮质激素

糖皮质激素是初始治疗的首选药物，通常以高剂量口服或静脉注射的方式给药，并于用药后4~6周逐渐减量。糖皮质激素主要通过隔离网状内皮系统中的CD4⁺T细胞、抑制淋巴细胞活性和抑制细胞因子的产生来发挥作用。虽然皮质类固醇可应对快速的免疫抑制反应，但单用此类药物在许多情况下是不够的^[7]。糖皮质激素的用法、用量应随免疫相关不良反应的分级而不断调整，在糖皮质激素使用期间应同时予以护胃治疗，并预防长期使用糖皮质激素引起相关的不良反应^[27]。当患者对糖皮质激素反应较差，出现糖皮质激素不良反应，或是对于无法使用大剂量糖皮质激素治疗的心血管功能迅速恶化的危重患者，可以选择加用或是单独使用其他免疫抑制药物^[28]。

4.2 其他免疫抑制药物

4.2.1 英夫利昔单抗

英夫利昔单抗是一种促炎细胞因子，通过与肿瘤坏死因子（TNF）结合，导致其他细胞因子（如IL-1和IL6）下调，诱导产生TNF的细胞凋亡。英夫利昔单抗已被证实会导致左心室功能不全，在中至重度心力衰竭患者中禁用^{[7, 29]}，但在目前心脏毒性治疗相关指南中它仍是一种治疗选择，主要用于糖皮质激素难以控制的严重病例^[30-31]。

4.2.2 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）激动剂

主要作为免疫检查点抑制的直接解毒剂，抑制靶向CTLA-4和PD-L1通路上游的T细胞受刺激，这种特殊的机制通过灭活过度活跃的免疫反应，直接逆转相关心脏毒性^[7]。

4.2.3 其他药物

抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin, ATG）是一种多克隆抗体，有报道称其已成功用于至少1例暴发性心肌炎患者的治疗^[7]。泼尼松和秋水仙碱可能对于心包积液，特别是有症状的心包积液患者有效^[12]。免疫球蛋白、他克莫司、霉酚酸酯、利妥昔单抗和阿仑单抗同样被用于糖皮质激素反应不良的心脏毒性治疗^[28]。

4.3 对症支持治疗

除上述针对心脏毒性的治疗外，患者还应根据病情进行相关指南的指导治疗，如心力衰竭的患者应同时使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗。出现心包填塞的患者，应及时进行心包穿刺。危及生命的心律失常应予以适当的抗心律失常药物，如胺碘酮，严重的传导性心律失常可考虑暂时或永久放置起搏器。若患者出现持续性、顽固性心力衰竭，还可以尝试主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon counterpulsation, IABP）或体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）等治疗^[23-25]。

综上所述，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在延长癌症患者生存期的同时，药物所致心脏毒性又使得患者的生存质量及预后受到严重威胁。据已知的研究结果来看，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂所致心脏毒性的作用机制尚未完全阐明；目前还没有用于监测相关心脏毒性的统一指标；预防及相关治疗措施也有待发展。肿瘤学家应与内科医师、临床免疫学家和其他专家合作，以掌握、预防和管理免疫治疗产生的心脏毒性^[11]，期待未来的研究能更好地造福患者。

作者贡献：

余琳：文献资料收集、分析及论文撰写

李广平：课题构思及选题设计

周长钰：文献资料分析、整理及部分内容撰写

富华颖：指导论文写作与修改