2021, Vol. 48文章信息
- 色氨酸代谢在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中的意义及前景
- Significance and Prospect of Tryptophan Metabolism in Treatment of Tumor Immune Checkpoint Inhibitors
- 肿瘤防治研究, 2021, 48(5): 541-546
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2021, 48(5): 541-546
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.1238
- 收稿日期: 2020-10-23
- 修回日期: 2021-01-29
引用本文 |
2. 050000 石家庄，河北省人民医院肿瘤三科;
3. 050000 石家庄，河北医科大学第四医院外二科
2. Third Department of Oncology, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050000, China;
3. Second Department of Surgery, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的一个新手段，已被批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌等[1]。尽管近年来ICIs在临床应用中取得了突破性进展，但多数患者并不能从ICIs单药治疗中获益[1-2]。ICIs对各类肿瘤患者的总有效率仅20%~30%[3]。因此，临床上迫切需要寻找提高ICIs疗效的方法。色氨酸（tryptophan, Trp）是人体必需氨基酸，除了参与蛋白质的合成，还是许多微生物和宿主代谢物的合成前体，同时也是免疫系统发挥作用的重要能量来源[4]。色氨酸代谢紊乱可导致免疫细胞的凋亡及功能障碍，有利于形成免疫抑制微环境，进而影响ICIs的疗效[5]。此外，色氨酸代谢有三条途径，其中最主要的是犬尿氨酸（kynurenine, kyn）途径，95%以上的Trp经由此通路进行代谢；剩余两条途径分别是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）途径及吲哚途径[4-5]。近年来，靶向抑制Trp代谢以提高ICIs疗效的研究主要集中于kyn途径，并且已经进入临床试验阶段，而另外两条代谢途径即5-HT和吲哚途径也正在成为研究的热点。本文就这一领域的最新进展进行综述。
1 Trp代谢Trp代谢主要有三条通路：（1）犬尿氨酸通路：Trp首先被吲哚胺2, 3双加氧酶（indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO）和色氨酸2, 3双加氧酶（tryptophan-2, 3-diocygenase, TDO）分解代谢成N-甲酰基犬尿氨酸，然后被芳犬尿氨酸甲酰胺酶（arylformamidase, AFMID）转化为kyn，kyn再通过犬尿氨酸单加氧酶（kynurenine 3-monooxygenase, KMO）、犬尿氨酸氨基转移酶（kynurenine amino transferases, KATs）及犬尿氨酸酶转化为3-羟基犬尿酸（3-hydroxykynurenine, 3-HK）、犬尿喹啉酸（kynurenic acid, KA）、3-羟基邻氨基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid, 3- HAA）、喹啉酸（quinolinic acid, QA）、吡啶甲酸（picolinic acid, PA）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）以及邻氨基苯甲酸（anthranilic acid, AA）等代谢产物[5-7]；（2）5-HT通路：1%~2%的Trp在色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase, TPH）的催化下转化为5-羟色胺酸（5-hydroxytryptophan, 5-HTP），再经脱羧酶脱羧生成5-HT[5]。其中，TPH有两种同工酶，即TPH1和TPH2。TPH1主要在肠嗜铬细胞中表达，TPH2主要表达于中枢神经系统和肠神经系统的神经细胞。因此，外周5-HT是由TPH1催化形成的[8]。研究发现，肠道中的微生物可以代谢Trp并促进5-HT生成，如乳杆菌属和双歧杆菌属可以将Trp直接转化为5-HT；干酪乳杆菌-327可以通过增加TPH1表达间接促进5-HT合成[9]；（3）经上述两条通路代谢之后，剩余的Trp被肠道微生物分解代谢为吲哚类衍生物，如梭状芽孢杆菌将Trp转化为色胺、吲哚乳酸（indole-3-lactic acid, ILA）和吲哚丙酸（indole-3-propionic Acid, IPA）；乳酸杆菌属将Trp转化为吲哚醛（indole-3-aldehyde, IAld）和ILA；消化链球菌属则可将Trp代谢为吲哚丙烯酸（indole acrylic acid, IA）和IPA；拟杆菌属和梭菌可以将Trp转化为ILA和吲哚乙酸（indoleacetic acid, IAA），双歧杆菌属可将Trp代谢为ILA等[5, 7]。
2 Trp代谢影响肿瘤免疫微环境肿瘤免疫微环境主要包括多种肿瘤浸润性免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（natural killer, NK）细胞、骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）及多种细胞因子如转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）、IL-17等，并受到缺氧和pH值等多种因素的影响。Trp代谢过程中的某些关键酶与产物可以参与免疫调节，进而影响肿瘤免疫微环境，也是近年来研究的重点。
2.1 参与色氨酸代谢的关键酶 2.1.1 IDOIDO有两种同工酶——IDO1和IDO2，其过表达与肿瘤的发生发展关系密切。IDO1可以加速肿瘤微环境中的Trp代谢，大量招募并激活MDSCs[10]。并且，随着肿瘤微环境中的Trp被耗竭，T淋巴细胞、NK细胞等因能量缺乏而发生凋亡；同时，转运Trp的tRNAs处于游离状态，游离的tRNAs通过应激激酶2（general control non-derepressible-2, GCN2）通路直接激活调节性T细胞（regulatory cells, Tregs），并抑制效应T淋巴细胞的增殖及抗原提呈细胞的功能[11-12]。因此，IDO1过表达可导致肿瘤微环境处于严重的免疫抑制状态。
研究发现，IDO2对Trp的亲和力远低于IDO1，且只在不足1%的肿瘤中表达[13]。其高表达可提高Tregs细胞的免疫抑制功能，激活B淋巴细胞并产生自身抗体，参与肿瘤免疫微环境的形成[14]。由于IDO2在免疫耐受中的作用机制尚未阐明，因此其对肿瘤免疫微环境的抑制作用还有待进一步探究。
2.1.2 TDO虽然TDO与IDO1均可分解代谢Trp，但两者之间也存在不同：（1）IDO1是单体酶，可耗竭局部微环境中的Trp；而TDO是一种血红素四聚体蛋白，负责维持血液Trp的稳态[13]；（2）生理状态下，IDO1存在于大多数非肝脏组织，TDO则主要在肝脏中表达[15]；（3）IDO1受炎性细胞因子如干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、IL-6的调节，TDO的表达水平则受Trp、胆固醇以及脂质代谢产物如前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）等的调节[16]。
TDO可在多种肿瘤中表达，其过表达不仅会导致Trp减少，抑制效应T淋巴细胞及NK细胞的增殖并促进其凋亡，还会诱导CD4+T淋巴细胞及树突状细胞分别向Tregs细胞及耐受性表型方向分化；此外TDO还可促进CD4+T淋巴细胞分泌IL-10、IL-17等细胞因子[17]。因此，TDO过表达与肿瘤免疫抑制微环境的形成密不可分。
2.1.3 犬尿氨酸酶近年来，人们一直致力于研究通过抑制Trp分解代谢的第一步限速酶IDO和TDO进而阻止Trp耗竭及代谢产物kyn生成以达到治疗肿瘤的目的，而对以kyn为底物的酶研究较少。
有研究显示，在以kyn为底物的三种酶（KMO、KAT、犬尿氨酸酶）中，只有犬尿氨酸酶具有生物化学和药理学特性，可以作为体内给药的候选药物。犬尿氨酸酶可以分解代谢kyn，减轻其对免疫细胞的抑制作用，而KMO、KAT主要在中枢神经系统中表达[18]。目前关于KMO、KAT在肿瘤方面作用的研究鲜有报道，因此犬尿氨酸酶对改善肿瘤免疫抑制微环境具有重要作用。
2.1.4 其他目前，尚不清楚5-HT通路中的代谢酶TPH1、TPH2以及脱羧酶在肿瘤中的表达情况及其意义。资料表明，TPH1可在耐受型肥大细胞中高表达，并且与野生型小鼠相比，TPH1基因敲除小鼠的移植瘤生长缓慢[19]。理论上，TPH分解代谢Trp可导致肿瘤微环境中Trp减少，对维持肿瘤免疫抑制性微环境有一定促进作用。
2.2 色氨酸代谢产物 2.2.1 kyn通路中的代谢产物芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）是配体依赖性转录因子，与配体结合后进入细胞核，再与其他转录因子协同作用调节基因的转录。kyn通路中的代谢产物kyn及其下游代谢产物KA是AhR的内源性激动剂，它们通过与AhR结合不仅可以促进炎性细胞因子IFN-γ、IL-6和脂质代谢产物PGE2的产生；更重要的是，还可以增强IDO1和TDO2的活性，介导肿瘤微环境的免疫抑制作用[16]。同时，kyn还可通过激活AhR促进Tregs、免疫耐受性树突状细胞的增殖，从而抑制抗肿瘤免疫反应[20]。因此，kyn可以明显抑制肿瘤免疫微环境。另有研究证实，3-HK、3-HAA、QA和PA对免疫功能也具有调节作用，3-HK和3-HAA通过凋亡机制抑制T细胞增殖，QA和PA可以激活免疫细胞的转导信号[21]。此外，代谢产物NAD+作为一种可提升DNA损伤修复能力的辅酶，对T细胞功能的维持也具有至关重要的作用[22]。
因此，尽管kyn通路中的部分Trp代谢产物对肿瘤免疫微环境的形成既有抑制作用又有促进效果，但它们均是kyn分解代谢后的产物，而kyn对肿瘤免疫微环境产生了明显的抑制作用。因此，抑制kyn的形成仍然是近年来抗肿瘤药物研究的重点。
2.2.2 5-HT5-HT是一种生物源性单胺类物质，通过作用于细胞表面的5-HT受体发挥生物学效应。近年来研究表明，5-HT及其受体途径与肿瘤关系密切，该途径在肿瘤中的作用主要表现在：（1）既可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，诱导血管形成，还可以抑制肿瘤细胞增殖、收缩肿瘤血管[23]；（2）既可以促进炎性环境中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-1β、IL-6和INF-γ的释放，还可以抑制TNF-α和IL-1β的产生[24-25]；（3）既可以介导中性粒细胞募集、T淋巴细胞的增殖与活化以及增强NK细胞的功能，还可以诱导T淋巴细胞向免疫抑制型细胞分化[24, 26]。因此，5-HT对肿瘤免疫微环境的影响还有待进一步研究。
2.2.3 吲哚类物质Trp在肠道微生物的作用下可产生许多吲哚类衍生物，部分吲哚类衍生物可通过作用于肠道免疫细胞中的AhR从而影响免疫调节，如IAld可诱导NK细胞分泌IL-22[7, 27]；IA可增强被脂多糖刺激后的巨噬细胞产生IL-10的能力，减少健康者外周血单核细胞的IL-6和IL-1β的分泌量[28]；色胺可诱导肠嗜铬细胞合成并释放5-HT[7]。此外，某些吲哚类衍生物还可以被肠上皮细胞吸收并进入血液循环，其中IPA和IA具有抗氧化和抗炎作用[7]。
由此可见，靶向抑制色氨酸代谢的某些环节或途径有望重塑肿瘤免疫微环境，不仅可能改善肿瘤内的免疫状态，还可能提高免疫检查点抑制剂的疗效，这已成为近年来的研究热点。
3 抑制Trp代谢以提高ICIs疗效的研究ICIs主要包括抗程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）抑制剂、抗程序性死亡配体1（programmed cell death-Ligand 1, PD-L1）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）抑制剂。目前，靶向Trp代谢以提高ICIs疗效的研究主要集中在IDO、TDO及犬尿氨酸酶，并已经在黑色素瘤、肺癌、肝癌、结直肠癌的治疗中取得了一些重要进展，显示出较好的应用前景，见表 1。
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PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）以及CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）已成为治疗晚期黑色素瘤的一线用药，但PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂治疗黑色素瘤的有效率分别为33%~40%和10%[28]。研究证实，黑色素瘤患者在使用PD-1抑制剂后，可加速体内Trp分解代谢为kyn，而血清kyn/Trp比值的增加与患者的总生存期呈负相关[29]。此外，在纳入了706例晚期黑色素瘤患者的Ⅲ期临床双盲随机对照试验（ECHO-301）中，IDO1抑制剂epacadostat联合派姆单抗因不能延长患者的无进展生存期或总生存期，并产生了较重的不良反应而提前终止[30]。目前，IDO抑制剂indoximod联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂治疗晚期黑色素瘤的研究正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。最新的一项研究发现，黑色素瘤各亚型之间的IDO表达量不尽相同，肢端型和黏膜型黑色素瘤中IDO表达量低于皮肤黑色素瘤[31]。因此，在不同亚型黑色素瘤患者中，应根据IDO表达水平来探讨ICIs与IDO抑制剂的精准联合。
临床资料显示，TDO在葡萄膜黑色素瘤的肿瘤细胞及其肝转移组织中的表达量相对较高，提示TDO过表达可能是免疫治疗耐药的机制之一[32]。聚乙二醇化犬尿氨酸酶（PEGylated kynureninase, PEG-KYNase）是经过人工优化的犬尿氨酸酶，可显著抑制小鼠黑色素瘤的生长。而且与单用PD-1抑制剂相比，PEG-KYNase与PD-1抑制剂联合治疗可提高应答率35%。小鼠获得了长期的肿瘤排斥反应能力[18]。因此，TDO抑制剂及PEG-KYNase与ICIs联合应用治疗黑色素瘤具有潜在的临床应用价值。
3.2 肺癌虽然ICIs在肺癌治疗中取得了一定疗效，但仍面临耐药等许多挑战。小细胞肺癌患者的血清中kyn浓度和IDO活性均显著高于健康人群。此外，IDO在人非小细胞肺癌细胞中也呈高表达，血浆中的IDO水平还可反映非小细胞肺癌患者接受纳武单抗治疗后的临床获益程度[33]。与野生型小鼠相比，IDO2基因敲除的小鼠肺癌移植瘤生长更为缓慢，并同时伴随着肿瘤微环境中Trp增多、kyn减少以及肿瘤组织中IFN-γ含量的升高[34]。目前，IDO1抑制剂epacadostat联合派姆单抗，以及IDO1抑制剂BMS-986205联合纳武单抗治疗肺癌的研究正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，结果值得关注。
TDO在肺癌相关成纤维细胞中过表达，并且TDO抑制剂能显著改善树突状细胞及T细胞的免疫功能，抑制肺癌移植瘤的生长和转移[35]。研究显示，与IDO1抑制剂相比，IDO/TDO双靶点抑制剂不仅能促进T细胞的增殖，还可以明显抑制肺癌移植瘤的生长，降低kyn/Trp的比值[36]。因此，TDO抑制剂、IDO/TDO双靶点抑制剂在肺癌的治疗中具有重要意义，其与ICIs的联合应用可能为肺癌患者提供一个新的治疗手段。
3.3 肝癌长期以来，细胞毒性药物甚至靶向药物在肝癌中的疗效都不令人满意。研究发现，IDO1、TDO、AhR的表达与肝癌患者的总体生存率均呈负相关[37]。目前，IDO或TDO抑制剂在肝癌治疗中的研究甚少。研究显示，在肝癌荷瘤小鼠中，IDO抑制剂可通过升高IL-12、IFN-γ水平，增加肿瘤浸润性T细胞和中性粒细胞的数量而抑制肿瘤生长[38]。Brown等发现IDO抑制剂联合CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂与任一单药治疗组（IDO抑制剂、CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂）相比，均能够更明显地抑制肝癌移植瘤生长[39]。另外，含有小分子TDO抑制剂的配合物可以增强T细胞免疫功能，并通过线粒体依赖性凋亡途径促进肝癌细胞的死亡，具有显著的抗肿瘤活性[40]。研究证实，与IDO抑制剂相比，IDO/TDO双靶点抑制剂对肝癌移植瘤的抑制作用更为明显，可以升高小鼠血清中Trp水平，减少kyn水平，使kyn/Trp的比值显著降低[36]。因此，IDO、TDO抑制剂及IDO/TDO双靶点抑制剂可抑制肝癌移植瘤的生长，其与ICIs的联合应用具有重要的临床应用前景。
3.4 结直肠癌迄今，PD-1抑制剂仅被推荐用于治疗高度微卫星不稳定性或错配修复基因缺失的晚期结直肠癌患者，即使在这部分人群中，有效率也只有30%[41]。Venkateswaran等发现，结肠癌组织中的kyn水平高于正常结肠组织，并与IDO1、TDO和AFMID的过表达呈正相关[7]。但也有研究表明，kyn通路中的终末代谢产物8-羟基喹啉酸（8-Hydroxyquinoline Acid）可以阻碍结肠癌细胞的线粒体活性及DNA合成并抑制结肠癌细胞HT-29和LS-180的增殖和迁移[42]。因此，IDO、TDO抑制剂在结直肠癌的疗效有待进一步证实。
动物实验证实，相较于单用IDO1抑制剂，IDO1/TDO双靶点抑制剂在较大剂量（80 mg/kg）下对结直肠癌移植瘤具有更强的抗肿瘤效果[43]。另有研究表明，与TDO抑制剂或PD-1抑制剂单药相比，TDO抑制剂联合PD-1抑制剂明显抑制了结直肠癌移植瘤的生长；此外，PEG-KYNase和PD-1抑制剂联合治疗的小鼠肿瘤体积明显小于对照组及单药治疗组，且PEG-KYNase比IDO1抑制剂更能提高PD-1抑制剂的疗效[18]。因此，TDO抑制剂和PEG-KYNase与免疫检查点抑制剂联合应用具有广阔的临床应用价值。目前，IDO1抑制剂epacadostat与派姆单抗用于高度微卫星不稳定性结直肠癌的研究正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验招募阶段。
4 问题与展望Trp代谢参与形成肿瘤免疫抑制微环境，与ICIs的疗效密不可分。理论上，抑制Trp代谢的关键酶IDO、TDO以及犬尿氨酸酶可以提高ICIs的疗效，具有重要的潜在临床应用价值。但这一策略仍面临许多挑战：（1）目前许多抑制Trp代谢的IDO、TDO抑制剂仍处于研发阶段，一些临床前研究并未取得预期治疗效果甚至还产生了比较严重的不良反应；（2）完全阻断Trp代谢可能会产生一系列的不良反应，包括Trp浓度显著升高、kyn下游代谢产物包括起神经保护作用及对肿瘤生长具有抑制作用的化合物减少，这反过来可能会促进肿瘤的发生发展；（3）目前提高ICIs的疗效研究集中于kyn通路，对其他两条通路的研究甚少；（4）尚未对Trp代谢与其他代谢如氨基酸代谢糖代谢或脂代谢途径进行横向比较，以寻找更为合适的靶向代谢途径。因此，研发更加有效的lDO抑制剂、探索IDO/TDO双靶点阻断方法，研究靶向Trp代谢的另外两条途径等将是未来的研究方向。
作者贡献
高雅媚：文献检索、论文撰写
王斌、李中信：文献检索及修改
贾漪涛：论文修改
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