0 引言

胰腺癌是一种恶性程度高且预后差的恶性肿瘤，其五年生存率低于10%^[1]。国际癌症研究机构最新数据估计2018年全球胰腺癌新发病例约45.9万，死亡例数约43.2万。胰腺癌发病率虽然不在全球恶性肿瘤前十位，但死亡率却居第七位^[2]。我国2015年胰腺癌新发病例约9.0万，位居第九位，死亡病例约7.9万，位居第六位^[3]。同年上海市胰腺癌新发病例位居第八位，死亡病例位居第五位^[4]。

上海市肿瘤登记数据显示胰腺癌发病率近几十年呈上升趋势，尤其是女性^[4-5]。胰腺癌发病亦具有显著的年龄特征，大部分患者发病年龄为60~80岁^[1]。上海市长宁区统计局相关资料显示，2012年区内65岁及以上居民占全区人口的14.1%，老龄人口抚养比17.9%，远高于国际经验认为的7%，老龄化问题突出^[6]。本研究对该区1974—2013年胰腺癌发病及死亡数据进行分析，旨在了解当地胰腺癌发病和死亡趋势，以期为胰腺癌防治策略提供流行病学依据。

1 资料与方法 1.1 数据来源

1974—2013年上海市长宁区户籍居民中所有胰腺癌新发病例数据来源于上海市肿瘤登记处^[7]。其中1974—2001年数据由上海市肿瘤研究所收集整理，根据国际疾病分类ICD-9胰腺癌编码为157；2002—2013年数据由上海市长宁区疾病预防控制中心收集整理，依照国际疾病分类ICD-10胰腺癌编码为C25。肿瘤死亡数据来源于长宁区疾病预防控制中心。人口资料来自上海市长宁区公安局定期发布的人口数据。因缺少性别与年龄别构成，故按年龄性别构成计算相关发病死亡率时用人口普查数据来推算。根据1973、1979、1982、1985、1990、1992、1996、2000和2010年全国或全市人口普查资料的性别、年龄构成，用内插、外推法估算历年分性别5岁一组的男、女性人口数。本研究得到上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批复（KY2019-195）。

根据《中国肿瘤登记工作指导手册（2016）》^[8]对登记质量的相关要求，通过形态学诊断确认的比例（包括病例、细胞学诊断和血片）（morphology verified percentage, MV%）、仅有死亡医学证明书比例（death certification only percentage, DCO%）、死亡发病比（morality-to-incidence, M/I）等主要指标，对数据进行审核和评价。1974—2013年长宁区胰腺癌登记数据的MV%、DCO%和M/I分别为25.75%、6.29%和0.95。

1.2 统计学方法

采用SPSS17.0和Excel2003对数据进行整理和分析。计算粗发病（死亡）率、年龄别发病（死亡）率、35~64岁截缩发病（死亡）率和0~74岁累计发病（死亡）率。采用Segi’s世界标准人口构成，估计世界人口标化发病（死亡）率（简称标化率）。

利用美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）开发的Joinpoint趋势分析软件（4.5.0.1版本）^[9]，分析1974—2013年长宁区胰腺癌发病（死亡）的时间变化趋势，并计算发病（死亡）率平均年度变化百分比以及95%可信区间（confidence interval, CI）。

采用NCI提供的网络分析工具（https://analysistools.nci.nih.gov/apc/）年龄-时期-队列（Age-Period-Cohort, APC）模型^[10]计算年龄、时期和队列对发病和死亡趋势的效应。APC模型适用于多种慢性非传染性疾病如肿瘤^[11]。纳入APC模型的年龄限定在30~84岁，以5岁为一个年龄组，共分为11组（30~34、……、80~84）；诊断时期以5年为一个年份组，共8组（1974—1978、……、2009—2013）；出生队列共18组（1894—1898、……、1979—1983）。为了使APC模型拟合更稳定，采用中间年龄组（55~59岁）、中间时期组（1989—1993年）和中间队列组（1934—1938年）作为参照组。具体参数如下：净漂移值、年龄偏差（age deviations）、时期偏差（period deviations）、队列偏差（cohort deviations）、纵向年龄曲线趋势（longitudinal age trend）、横断面年龄曲线趋势（cross-sectional age trend）、拟合时间趋势（fitted temporal trend）。

采用Wald卡方检验，取双侧P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 胰腺癌的发病和死亡情况

1974—2013年上海市长宁区胰腺癌新发病例数为2 004例，标化发病率为5.61/10万，男女性标化发病率比为1.34:1。2009—2013年胰腺癌标化发病率（6.39/10万）较1974—1978年（4.21/10万）上升51.78%，男女性胰腺癌标化发病率均有不同幅度的上升。男女性胰腺癌平均发病年龄分别为67.42±12.11岁和69.88±11.68岁。发病以50~84岁居多，占发病总例数的86.38%，50岁以下仅占发病总例数的6.69%。用Joinpoint分析胰腺癌发病率变化趋势, 男性标化发病率平均每年以0.8%上升（P < 0.05），女性平均每年以1.6%上升（P < 0.05）。男女性上升趋势均有统计学意义，见表 1。

1974—2013年上海市长宁区胰腺癌死亡例数为1 898例，标化死亡率为5.25/10万，男女性标化死亡率比为1.32:1。2009—2013年胰腺癌标化死亡率（5.64/10万）较1974—1978年（4.34/10万）上升29.95%，男女性胰腺癌标化死亡率也有不同幅度的上升。男女性胰腺癌平均死亡年龄分别为68.39±11.84和71.09±11.08岁。死亡年龄在50~84岁占死亡总例数的86.67%，50岁以下仅占发病总例数的5.11%。用Joinpoint分析男女性胰腺癌死亡率变化趋势，男性标化死亡率平均每年以0.5%上升（P=0.2），但趋势变化无统计学意义。女性平均每年以1.3%上升（P < 0.05），趋势有统计学意义，见表 2。

2.2 年龄-时期-队列模型分析

胰腺癌发病率APC模型分析显示，男性在年龄偏差中40~44岁、50~54岁、60~64岁和65~69岁效应值大于0，说明这几组年龄对发病危险性影响增高，75~79岁和80~84岁效应值小于0，说明75岁以上对发病危险性影响有所降低，有统计学意义（χ²=33.30, P < 0.001）；女性年龄偏差结果无统计学意义（χ²=15.54, P=0.077）。男女性时期、队列偏差结果均无统计学意义，见图 1A。以中间出生队列组1934—1938年作为参照组，男女性纵向年龄标化率随年龄的增加而增加，每增加5岁其在参照队列组中的纵向年龄趋势变化分别上升11.19%（95%CI: 8.76%~13.62%）和10.51%（95%CI: 8.67%~12.35%）。因为男女性净漂移值较小（< 1%），以中间时期组1989—1993年为参照组，男女性横断面年龄标化率随年龄的增加而增加，每增加5岁其在参照时期组中的横断面年龄趋势变化分别上升11.19%（95%CI: 9.03%~13.35%）和10.24%（95%CI: 8.42%~12.06%）。以中间年龄组55~59岁为参照组，男女性拟合时间趋势变化经检验无统计学意义，见图 1B。

胰腺癌死亡率APC模型分析显示，男性在年龄偏差中40~44岁、50~54岁、60~64岁和65~69岁效应值大于0，说明这几组年龄对死亡危险性影响增高，75~79岁和80~84岁效应值小于0，说明75岁以上对死亡危险性影响有所降低（χ²=31.35, P < 0.001）；女性的年龄偏差结果无统计学意义（χ²=12.08, P=0.209）。男女性时期偏差结果均无统计学意义。男性出生队列偏差有统计学意义（χ²=26.94, P=0.042），女性队列偏差结果无统计学意义，见图 2A。以中间出生队列组1934—1938年为参照组，男女性纵向年龄标化率随年龄的增加而增加，每增加5岁其在参照队列组中的纵向年龄趋势变化分别上升11.61%（95%CI: 9.13%~14.08%）和10.99%（95%CI: 8.47%~13.51%）。因为男女性净漂移值较小（< 1%），以中间时期组1989—1993年为参照组，男女性横断面年龄标化率随年龄的增加而增加，每增加5岁其在参照队列组中的横断面年龄趋势变化分别上升11.10%（95%CI: 9.05%~13.16%）和11.16%（95%CI: 8.93%~13.40%）。以中间年龄组55~59岁为参照组，男女性拟合时间趋势变化经检验无统计学意义，见图 2B。

3 讨论

2003—2007年上海在全国城市中胰腺癌发病和死亡均是第一位^[12]。本研究结果和上海^[4]、中国^[3]乃至全球^[1]胰腺癌发病率及死亡率均上升的趋势变化基本一致。本研究进一步探究年龄、时期、出生队列三者相互影响和作用，发现年龄的显著影响，为研究重点高危人群提供年龄参考依据。

时间趋势变化：本研究结果与上海市区1973—2007年发病率（男性6.4/10万，女性4.5/10万）^[5]和上海市卢湾区2004—2011年发病率（男性6.9/10万，女性4.7/10万）和死亡率（男性6.1/10万，女性4.2/10万）^[13]接近。高于国际癌症研究机构最新估计的2018年全球和中国的胰腺癌新发（全球男性5.5/10万、女性4.0/10万，中国男性6.2/10万、女性4.2/10万）和死亡（全球男性5.1/10万、女性3.8/10万，中国5.6/10万、女性4.2/10万）数据^[2]。时间趋势变化和上海^[4]、中国^[3]乃至全球^[1]胰腺癌发病率及死亡率均上升趋势基本一致。四十年来胰腺癌诊断技术的提高有助于发现更多的病例，但是用年龄-时期-队列模型进一步探究，未得到显著的时期和队列因素影响结果，考虑可能是当地的环境、社会发展等外部环境的变迁并没有给胰腺癌的发生和发展带来影响，更可能是个体的生活方式及体内基因突变、代谢组学、肠道菌群等因素共同作用^[14-15]。

年龄趋势变化：本次研究显示胰腺癌发病和死亡主要集中在50~84岁。上海市区发病集中在65岁以上^[5]，嘉善县发病集中在45~79岁^[16]，江苏启东市死亡集中在50岁以上^[17]。全球胰腺癌资料中显示多数病例大于50岁^[1]，上海市区55~64岁年龄段发病多为男性的结论^[5]在一定程度上支持本次APC模型中男性年龄结果。进一步观察本次模型中以中间年龄55~59岁组为参照组在各个时期的变化，显示上海市长宁区的发病率和死亡率均高发，呼应了在国内上海市是胰腺癌高发地区^[12]。此外本次模型结果中显示无论在参照出生队列组还是参照时期组，男女性每增加5岁，发病、死亡风险均上升约11%。上海市人均期望寿命在40年中有较大的提升，目前男女性均已超过80岁，老龄化程度的加深也影响着年龄趋势变化^[18]。

性别差异：本研究中男性胰腺癌标化发病和死亡率均是女性的1.3倍，性别差异和全国数据（男女发病比和死亡比均是1.3:1）^[3]一致。全球如欧洲（法国男女发病比1.5:1、死亡比1.6:1，英国男女发病比、死亡比均为1.3:1）、北美(美国男女发病比、死亡比均为1.4:1）、亚洲（日本男女发病比、死亡比均为1.5:1）等高发地区胰腺癌发病、死亡率均为男性高于女性^[1]。男女性胰腺癌发病比例不同可能在于环境或职业危险因素不同，以及不良生活习惯如吸烟和饮酒，目前尚未发现胰腺癌对男女性别基因不同造成的发病死亡差异^[1]。已明确吸烟是胰腺癌发病的重要危险因素之一，吸烟者发生胰腺癌风险至少是非吸烟者的1.7倍，是曾吸烟者发生胰腺癌风险1.2倍，此外戒烟后对胰腺癌的危险性将持续至少10年^[1]。在长宁区长期跟踪随访的上海男性健康队列^[19]和上海女性健康队列^[20]数据显示男性吸烟和饮酒率分别是58.6%和29.3%，显著高于同一地区的女性吸烟（2.4%）和饮酒（1.9%）率，是该区男性胰腺癌发病和死亡率高于女性的重要因素。

综上所述，本次长达40年的发病和死亡登记数据显示，男女性胰腺癌发病率均呈上升趋势，死亡率在女性中呈上升趋势。除了人口老龄化外，胰腺癌早期发病隐匿，尚没有明确的筛查手段，无法引起更多关注和重视，需要补充说明的是最新的中国胰腺癌疾病负担分析中提到疾病负担指标伤残调整寿命年从1990到2017年增长180.5%^[21]。因此，需要加强胰腺癌相关科普及宣传健康生活方式（戒烟、适度饮酒、控制体重）和良好饮食习惯（摄入适量新鲜蔬菜水果），重点关注中老年人群，提高居民防癌意识，以期提早预防，减少胰腺癌发生。

作者贡献：

方婕：论文撰写

王洁、李泓澜：论文指导

冯国杉、蒋宇飞：论文修改

吴婳：论文数据预处理

姜玉、张磊、张云、周鹏：数据收集和整理

夏庆华、赵文穗：2002—2013年数据管理

项永兵：1974—2001年数据管理、论文修改