0 引言

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，特点是造血细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和高风险向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化。MDS根据预后积分系统可分为较低危组（lower-risk, LR）和较高危组（higher-risk, HR）。IPSS-R的极低危组、低危组和中危组（≤3.5分），IPSS的低危组和中危-1组，WPSS的极低危组、低危组和中危组患者通常合并为较低危组MDS（LR-MDS），其他分组归为较高危组MDS（HR-MDS）^[1]。85%的LR-MDS病例在诊断时就已经存在贫血，并成为红细胞输注依赖（RBC-transfusion dependency, RBC-TD）^[2]。严重的贫血会加重乏力症状，降低患者的生活质量，频繁输注红细胞对RBC-TD患者的临床疗效、生活质量和经济负担有较大影响，输血依赖被认为是不良的预后因素，RBC-TD患者的总生存期和无疾病进展期比非输血依赖（non-transfusion dependent, NTD）的患者短^[3]。因此，治疗贫血、减轻输血负担是这类LR-MDS患者的主要治疗目标。目前针对输血依赖型LR-MDS患者的治疗药物主要包括促红细胞生成剂、免疫调节剂、去甲基化药物和小分子抑制剂，本文将对此做一阐述并汇总相关临床试验。

1 促红细胞生成剂

促红细胞生成剂（erythropoiesis-stimulating agent, ESA）能促进造血干细胞生长和分化，刺激骨髓产生红细胞，并能抑制红系细胞凋亡，常见的药物包括重组人促红细胞生成素（rHu-EPO）和达贝泊汀（darbepoetin, DAR），是目前治疗贫血为主MDS的一线药物^[2]。

Fenaux等^[4]的一项评估rHu EPO对LR-MDS贫血患者疗效和安全性的Ⅲ期随机对照试验结果显示，rHu EPO组在治疗的前24周内获得血液学红系改善（haematological improvement-erythroid, HI-E）的患者比例显著高于安慰剂组（45.9% vs. 4.4%, P < 0.001），而且降低了需要输血的患者的比例，延迟了首次输血时间（7.0 vs. 5.3周）。rHu EPO在患有LR-MDS的贫血患者中耐受性良好，与安慰剂组的安全性数据相似，24周内进展为白血病的比例分别为3.5%和4.4%。这项研究提示rHu EPO治疗LR-MDS贫血患者临床疗效显著，安全性良好。

Platzbecker等^[5]的达贝泊汀治疗LR-MDS贫血患者的Ⅲ期随机对照试验（NCT01362140）中，达贝泊丁的剂量为500 μg，每3周皮下注射一次。与安慰剂组相比，达贝泊丁组第5~24周的输血发生率显著降低（59.2% vs. 36.1%, P=0.008），HI-E率显著增加（0 vs. 14.7%, P=0.016），两组进展为AML的发生率相似（2.1% vs. 2.2%）。该结果表明，对于患有贫血的LR-MDS患者来说，达贝泊汀是一种较好的治疗选择。

2 免疫调节剂

来那度胺（lenalidomide, LEN）是第二代口服免疫调节药，可用于治疗输血依赖性贫血的LR-MDS患者^[1]。Cerqui等^[6]回顾分析了来那度胺在21例老年红细胞输注依赖型MDS患者的治疗结果（中位随访时间为22月），17例（81.0%）患者获得HI-E，16例（76.2%）患者实现脱离输血依赖（transfusion independency, TI），细胞遗传学反应率（cytogenetic response, CyR）为80%，中位总生存期为48月（3~164月），5年无白血病生存率为84%。总体而言，来那度胺疗效显著，耐受性良好，未增加进展为AML的风险。

List等^[7]已经证实对于LR-MDS患者，特别是5号染色体长臂缺失（del（5q））的患者，来那度胺通过选择性抑制del（5q）细胞克隆从而有效地减少输血要求，在这项Ⅱ期临床试验（NCT00065156）中，约65%的患者脱离输血，73%有细胞遗传学反应，中位应答持续时间为2.1年。在一项Ⅲ期临床试验（NCT00179621）^[8]中纳入了205例依赖输血的del（5q）LR-MDS患者来评估来那度胺的疗效和安全性，患者被随机分为来那度胺5 mg组（5 mg/d，连续28天，28天为一疗程）、来那度胺10 mg组（10 mg/d，连续21天，28天为一疗程）和安慰剂组。在治疗24周后，来那度胺5 mg组、10 mg组和安慰剂组TI率分别为42.6%、56.1%和5.9%（P < 0.001），其中10 mg组较5 mg组疗效好; 来那度胺组3年总生存率和进展为AML率分别为56.5%和25.1%;脱离输血≥8周使与死亡或进展为AML相关的风险降低42%（P=0.048）。由于其显著的临床活性，来那度胺已成为治疗del（5q）输血依赖型LR-MDS患者的一线治疗方案，每天10 mg可作为首选剂量。

来那度胺对非del（5q）MDS的作用机制尚未明确^[9]，但临床研究表明在使用来那度胺治疗非del（5q）输血依赖型LR-MDS患者中，RBC-TI的实现与促红细胞生成素（EPO）水平相关。一项随机Ⅲ期MDS-005试验（NCT01029262）^[10]评估了来那度胺在依赖输血的非del（5q）LR-MDS患者中的疗效，这些患者均使用ESA治疗无效或复发。结果显示，接受来那度胺治疗患者的RBC-TI率明显更高（26.9% vs. 2.5%）, RBC-TI的中位持续时间为30.9周（20.7~59.1周）。为了探讨EPO水平对来那度胺疗效的影响，Santini等^[11]对MDS-005试验中的155例患者按基线EPO水平进行了亚组分析，在来那度胺组中基线EPO水平为 < 100 mU/ml、100~200 mU/ml、200~500 mU/ml和 > 500 mU/ml的患者的脱离输血≥8周的反应率分别为42.5%、33.3%、23.3%和15.5%。该研究表明：对于使用来那度胺治疗输血依赖型非del（5q）LR-MDS，与基线血清EPO水平 > 500 mU/ml的患者相比，血清EPO水平≤500 mU/ml的患者更易获得RBC-TI。

此外，越来越多的证据表明来那度胺和ESA在治疗依赖输血的非del（5q）LR-MDS患者有协同作用，来那度胺通过调节骨髓微环境，抑制赖氨酸去甲基化酶，恢复红系祖细胞对EPO的敏感度^[12-13]。在一项Ⅲ期临床试验（NCT01718379）^[13]中，纳入了132例诊断为非del（5q）LR-MDS依赖输血的患者，给药方案为来那度胺（10 mg/d，连续21天，28天为一疗程）单药或联合rHu EPO（每周皮下注射60 000 u）。来那度胺组和来那度胺联合rHu EPO组HI-E率分别为23%和40%，中位HI-E持续时间分别为15.1月和18.1月，RBC-TI率分别为14%和24%。结果表明来那度胺联合ESA疗效可能更佳。

3 去甲基化药物

常见的去甲基化药物（hypomethylating agents, HMAs）包括阿扎胞苷（azacitidine）、地西他滨（decitabine），通过共价结合DNA甲基转移酶（DNMTs）和诱导蛋白酶体降解机制，去除DNA的甲基化状态，恢复抑癌基因功能，从而改善无效造血、提高血红蛋白水平，进而缓解MDS患者的临床症状^[14]。Zeidan等^[15]回顾性分析了Surveillance Epidemiology and End Results（SEER）医学数据库中使用HMAs诱导LR-MDS贫血患者获得RBC-TI的实际临床效果，发现约33%的输血依赖型LR-MDS患者最终获得了TI，实现TI的中位时间为32周（24~71周），TI中位持续时间为60周（23~87周），在HMAs治疗的前8周内输血少于3次更可能获得RBC-TI（OR: 0.21, P < 0.01）。该研究表明，接受HMAs治疗的患者需要较长的时间（中位数为8月）才能达到TI，因此应用HMAs治疗时，应避免过早停药，基线输血负担较轻的患者通过HMAs治疗更可能实现脱离输血。

CC-486是DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷（AZA）的口服制剂。在一项CC-486治疗LR-MDS患者以评估其安全性、药代动力学和药效学的Ⅰ期临床试验（NCT00528983）^[16]中，具体方案为：CC-486剂量为300 mg/d，连续治疗14天或21天，每28天为一疗程。研究发现延长CC-486暴露时间可能会增加对AZA有反应的靶细胞的数量，使治疗效果最大化，可为LR-MDS患者提供有效的长期治疗。在这项开放性、多中心临床试验中，接受14天给药的患者和接受21天给药的患者总反应率（overall response, OR）（定义为完全或部分缓解、红细胞或血小板输注独立性，或血液学改善）分别为36%和41%，TI率分别为31%和38%。CC-486耐受性良好，最常见的非血液学不良事件是胃肠道反应，不同给药方案的胃肠道事件发生率相似。与注射药物相比，口服药物更加便利经济，但其涉及到的胃肠道吸收率问题及最佳治疗方案需进一步深入研究。一项随机对照Ⅲ期试验（NCT01566695，QUAZAR试验）评估CC-486治疗有依赖输血和血小板减少症的LR-MDS患者的疗效和安全性^[17]，符合条件的患者按1:1的比例随机分为两组，每天接受300 mg的CC-486或安慰剂，连续治疗21天，28天为一疗程，疾病状况评估在第6个疗程结束时进行。

关于去甲基化药物治疗输血依赖型LR-MDS患者的数据仅来自回顾性研究和小型临床试验，其临床疗效及安全性需更多前瞻性临床研究加以验证，与其他药物联合治疗也是今后研究的重要方向。

4 小分子抑制剂 4.1 转化生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）抑制剂

造血干细胞功能和红细胞生成一方面受到EPO的促生长和分化作用，另一方面也受转化生长因子-β信号通路介导的抑制作用的严格调控^[18]。转化生长因子-β信号通路的异常与骨髓增生异常综合征的细胞凋亡和无效红细胞生成有关，可以通过靶向抑制TGF-β的治疗达到抑制红细胞凋亡和促进红细胞生成的效果^[19-20]。Luspatercept（ACE-536）和sotatercept（ACE-011）是由人IgG1的Fc结构域与激活素Ⅱ受体（ActRII）胞外结构域组成的融合蛋白，通过靶向结合不同的TGF-β配体来抑制TGF-β信号通路转导，从而促进LR-MDS患者的红细胞生成。

Luspatercept治疗LR-MDS患者的Ⅱ期（PACE-MDS）试验（NCT01749514，NCT02268383）中，HI-E和TI发生率分别为63%和38%，治疗总体上耐受性良好，只有3个与治疗相关的3级AEs被报道：肌痛、原始细胞计数增加和总体身体健康恶化。其中剪接体突变为阳性（SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2）和环状铁粒幼细胞≥15%的患者对luspatercept的应答率较高^[20]。

这些发现促使Fenaux等^[21]开展了一项针对输血依赖型、ESA治疗失败或不符合使用ESA条件的LR-MD患者使用Luspatercept治疗的Ⅲ期随机对照试验（NCT02631070，MEDALIST）。试验将153例患者随机分为Luspatercept组和安慰剂组，治疗前24周，Luspatercept组获得TI（≥8周）者占37.9%，安慰剂组为13.2%（P < 0.0001）。基线血清EPO水平不同的患者，Luspatercept的应答率没有差异。Luspatercept耐受性良好，31%接受Luspatercept治疗的患者出现AEs，与安慰剂组的30%相似，AEs主要是1级或2级，并随时间的推移而减少，与较高的剂量水平无关。Luspatercept组患者的中位治疗持续时间为49周，是安慰剂组（中位时间24周）的两倍。

在Komrokji等^[19]公布的Sotatercept治疗LR-MDS患者的Ⅱ期临床试验中（NCT01736683），共纳入74例输血依赖型、ESA治疗失败或不符合ESA使用条件的LR-MD患者。其中49%患者达到HI-E，最常见的AEs为疲劳（26%）和外周水肿（24%）。Sotatercept与Luspatercept在配体亲和力方面略有不同，但两种药物在LR-MDS中的疗效是相似的。

以上研究表明，Luspatercept和Sotatercept对于输血依赖型LR-MDS患者的治疗均具有良好的耐受性和有效性，有必要进行更多的临床研究以探讨TGF-β抑制剂在输血依赖型LR-MDS患者中的最佳治疗方案。

4.2 端粒酶抑制剂

Imetelstat（JNJ-63935937）是一种针对端粒长度较短和端粒酶活性过高的细胞的端粒酶抑制剂。端粒和端粒酶被认为是维持正常造血的关键，端粒的连续缩短会导致有丝分裂能力的降低，最终导致细胞凋亡; 端粒酶的过度活跃可以延长有丝分裂的自然极限，并可能促进疾病的进化。研究表明，与健康对照组相比，MDS患者细胞的端粒明显较短，端粒酶活性增高，与疾病风险有关^[22]。

在IMERGE Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT02598661）中，Ⅱ期试验纳入38例诊断为重度输血依赖、ESA难治性或基线EPO水平 > 500 mU/ml的LR-MDS患者，42%的患者脱离输血依赖≥8周，68%的患者实现HI-E，TI的中位持续时间为85.9周（8~141周）。这表明imetelstat具有改善疾病的潜力^[23]。目前正在进行Ⅲ期试验^[24]，纳入170例非del（5q）的输血依赖型LR-MDS患者，这些患者ESA治疗后复发或对ESA无反应，并且没有接受来那度胺或去甲基化药物治疗。患者以2:1的比例随机分配，分别接受Imetelstat和安慰剂治疗，这项研究最终结果预计将于2023年公布，结论将对其临床应用提供更多有价值的信息。同时，基于端粒酶抑制剂的机制，Imetelstat与其他药物联合治疗也是新的治疗途径，目前关于Imetelstat治疗输血依赖型LR-MDS的报道较少，因此前瞻性研究评估Imetelstat在LR-MDS中的疗效尤为必要。

4.3 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI）

Roxadustat（FG-4592）是一种口服HIF-PHI，通过诱导低氧条件的自然生理反应，刺激内源性促红细胞生成素增加红细胞的生成，并通过调节铁调素水平改善铁调节^[25]，目前正处于临床开发阶段，可用于治疗MDS和慢性肾脏疾病的贫血。Roxadustat治疗MDS的Ⅰ期、Ⅱ期数据还未公布，但临床前动物模型中使用Roxadustat可增加血红蛋白水平^[2]，而且在慢性肾病贫血患者的Ⅲ期试验中，透析患者使用Roxadustat与肠外补充rHu EPO疗效相当，非透析患者在改善血红蛋白水平方面优于rHu EPO^[25-26]。目前，Roxadustat正在进行Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验，用于治疗红细胞输注负荷低的LR-MDS患者的贫血（NCT03263091）以及慢性肾脏疾病。Roxadustat有望为LR-MDS贫血患者的新的靶向治疗选择。

5 小结与展望

本文对促红细胞生成剂、免疫调节剂、去甲基化药物和小分子抑制剂做阐述并汇总相关临床试验，见表 1。输血依赖会增加输血并发症风险、导致输血性铁过载，与临床疗效、患者生活质量和医疗相关成本密切相关。在LR-MDS患者中，减少输血需求和改善贫血相关症状是主要的治疗目标，红细胞输注是一种对症治疗，可以改善贫血，但不能解决根本原因。目前输血依赖型LR-MDS患者的治疗方案有限，对于对一线药物促红细胞生成剂无效或复发的患者，改善预后的临床需求尚未得到满足，开发新的靶向药物，如Luspatercept、Imetelstat、Roxadustat将会为患者提供新的治疗选择。但是，在小分子抑制剂的确切疗效机制、最佳治疗方案及疗效预测模式等方面仍需更多的基础和临床研究进一步证实。

作者贡献:

冯悦: 文献调研，论文撰写

罗兴春、朱玉: 文献调研

刘蓓: 论文指导及修改