0 引言

Borrmann Ⅳ型胃癌（弥漫浸润型胃癌）又称为皮革胃，是胃癌中的一种特殊类型，通常以胃壁弥散性增厚、变硬，肿瘤细胞广泛浸润并伴随间质高度纤维化为特征，最终使胃壁蠕动消失、呈皮革水筒状^[1]。相关研究表明，Borrmann Ⅳ型胃癌组织学类型多分化差，如低分化腺癌、印戒细胞癌和黏液腺癌较为常见；同时还具有特殊生物学行为，多表现为较早出现远处脏器转移、淋巴结转移及腹膜转移，预后较其他Borrmann类型胃癌差^[2-5]。近年来Borrmann Ⅳ型胃癌的治疗也逐渐被重视，然而关于Borrmann Ⅳ型胃癌的临床病理特征及影响预后因素的研究较少。本研究对河北医科大学第四医院外三科2 386例行根治性手术治疗胃癌患者的临床资料进行回顾性分析，比较Borrmann Ⅳ型胃癌与非Borrmann Ⅳ型胃癌患者之间的临床特点及预后的差异，并探讨Borrmann分型对胃癌患者预后的影响。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集河北医科大学第四医院外三科2012年1月1日—2015年1月1日行根治性手术治疗的胃癌患者。病例纳入标准：（1）术前经胃镜咬检病理确诊为腺癌；（2）能够耐受胃大部或全胃切除的手术治疗；（3）可获得完整的临床病理资料；（4）术前未接受过新辅助化疗及任何抗肿瘤治疗。排除标准：（1）多灶性胃癌和残胃癌；（2）同时存在远处转移的患者；（3）肉眼或镜下切缘癌细胞残留（R1/R2切除）。本研究经河北医科大学第四医院院伦理委员会批准（伦理号：2018086），得到全部研究对象或其家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Borrmann分型判定方法

BorrmannⅠ型：癌组织向胃腔内生长，隆起显著，基底较宽，与正常组织界限清楚；BorrmannⅡ型：癌组织有明显的溃疡形成，并且边缘隆起明显，与周围正常组织界限较清楚；BorrmannⅢ型：癌组织有明显的溃疡形成，边缘部分隆起，癌组织向周围浸润明显，与周围组织无明显界限；Borrmann Ⅳ型：癌组织向胃壁各层弥漫性浸润生长，表面没有明显的肿块隆起或深溃疡形成，胃壁增厚明显，黏膜皱襞不规则，胃腔变狭小，失去弹性，类似皮革。本研究中所有患者均根据术后病理确定Borrmann分型。

1.2.2 临床病理资料

收集患者的性别、年龄、术前血清肿瘤标志物CEA、CAl9-9、CA72-4、Borrmann分型等，以及患者术后病理资料，包括肿瘤大小、肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、脉管浸润、神经浸润、Lauren分型、pTNM分期情况及Ki67阳性表达情况等。

1.2.3 肝转移定义^[6]

（1）同时性肝转移：胃癌术前、术中或术后6月内发生的肝转移；（2）异时性肝转移：术后 > 6月发生的肝转移。本研究中出现的同时性肝转移均为术后6月内发生，且所有患者出现肝转移时均进行肝脏MRI扫描，B型超声引导下穿刺活检病理证实为胃肠道肿瘤转移。

1.2.4 治疗方法

全组患者均接受胃癌根治术且均为R0切除，术后辅助治疗按TNM分期进行筛选，其中T1期高危患者及T2期以上患者进行以氟尿嘧啶类为主的辅助化疗，化疗方案包括：XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）、SOX（奥沙利铂+替吉奥）、单药替吉奥或单药卡培他滨。

1.3 随访

所有患者治疗后均给予随访，随访时间截至2020年1月1日。随访工作主要通过电话、门诊复查、住院检查等方式进行。医院检查包括全腹与胸部CT、胃镜及肿瘤标志物检查等。

1.4 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ²检验，计量资料采用t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素生存分析采用Log rank检验，多因素生存分析采用Cox回归模型。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 Borrmann Ⅳ型与非Borrmann Ⅳ型胃癌患者临床病理特征的比较

按照入组标准共纳入2 386例胃癌患者，全组患者中Borrmann Ⅳ型者363例（15.21%），2 023例为非Borrmann Ⅳ型（84.79%），其中Borrmann Ⅰ型者262例（10.98%），BorrmannⅡ型者651例（27.28%），BorrmannⅢ型者1 110例（46.52%）。两组年龄、性别、肿瘤直径、组织学类型、肿瘤浸润深度pT分期、淋巴结转移pN分期、肿瘤pTNM分期、术后同时性肝转移发生率及异时性肝转移发生率、术后腹膜转移发生率、神经受侵、脉管瘤栓、Ki67阳性比例、Lauren分型、肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4的表达差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表 1。

2.2 Borrmann Ⅳ型与非BorrmannⅣ型胃癌患者5年OS、DFS的比较

2 386例胃癌患者中共有2 273例（95.26%）获得完整随访资料，其中Borrmann Ⅳ型者351例（15.44%），非Borrmann Ⅳ型者1 922例（84.56%）。全组患者中位随访71月（18~92月），5年OS、DFS分别为49.32%和44.61%，其中Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS为19.37%，5年DFS为16.24%，而非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS分别为54.79%、49.79%，两组5年OS、DFS之间差异有统计学意义（均P < 0.001），见图 1A、图 2A。对肿瘤pT分期进行亚组分析显示，pT2期、pT3期、pT4a期、pT4b期Borrmann Ⅳ型胃癌患者5年OS分别为46.67%、46.00%、17.18%、8.13%，5年DFS分别为40.00%、38.00%、15.34%、5.69%；而非Borrmann Ⅳ型各pT分期5年OS分别为70.34%、60.70%、45.40%、16.90%，5年DFS分别为67.03%、53.86%、40.56%、14.08%；在同为pT2-pT4a期时Borrmann Ⅳ型与非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS差异有统计学意义（均P < 0.05）；pT4b期非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS均优于Borrmann Ⅳ型，但两亚组之间差异无统计学意义（P=0.063、0.543），见图 1B~1E、图 2B~2E、表 2。对pN期进行亚组分析显示，在同为pN0~pN3a期的情况下，Borrmann Ⅳ型与非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS差异均有统计学意义（均P < 0.005）；而同为pN3b期时，Borrmann Ⅳ型及非Borrmann Ⅳ型5年OS、DFS两亚组之间5年OS及DFS差异无统计学意义（P=0.400、0.249），见图 1F-1J、图 2F-2J、表 3。对Bormann Ⅳ型胃癌分别根据pT分期的不同进行亚组分析发现，pT2期5年OS、DFS（46.67%、40.00%）与pT3期（46.00%、38.00%）接近，但明显优于pT4a期（17.18%、15.34%）、pT4b期（8.13%、5.69%），见图 3A、图 4A；不同pN期进行亚组分析发现各组之间5年OS、DFS差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 3B、图 4B。

2.3 影响Borrmann Ⅳ型患者预后危险因素分析

单因素分析显示，患者年龄、肿瘤直径、组织学类型、肿瘤浸润深度pT分期、淋巴结转移pN分期、肿瘤pTNM分期、Lauren分型、是否有脉管瘤栓、是否神经受侵、Ki67阳性比例、术后是否有肝转移及腹膜转移是影响预后的危险因素（均P < 0.05），见表 4。Cox比例风险模型多因素分析显示，肿瘤组织学类型为低分化-未分化类型（P=0.015）、肿瘤浸润深度pT分期为T4a~pT4b期（P=0.008）、存在淋巴结转移（P=0.024）、肿瘤pTNM分期为ⅢA~ⅢC期（P=0.001）、术后出现肝转移（P=0.023）及术后发生腹膜转移（P=0.002）是影响患者预后的独立危险因素，见表 5。

3 讨论

胃癌的大体分型于1926年由德国病理学家Borrmann首次提出，根据大体形态的不同将胃癌分为4种类型，其中Borrmann Ⅳ型定义为癌肿沿胃壁各层全周性浸润生长，边界不清，胃黏膜表面无隆起或凹陷性病变；若全胃受累胃腔缩窄、胃壁僵硬如革囊状，称皮革胃^[1]。而在第3版日本胃癌处理规约中在既往分为4型的基础上又新增2型，即将早期胃癌归为Borrmann 0型，而将不属于其他类型的统一归为Borrmann Ⅴ型^[7]。目前关于Borrmann Ⅳ型胃癌的诊断与其他胃癌相比并没有特殊之处，仍依靠术前胃镜病理活检确诊、全腹增强CT扫描评估cTNM分期。本研究中所有胃癌患者除上述影像学检查外，术后标本离体后均同时需肉眼观察及病理证实，若大体标本发现肿瘤沿胃壁浸润性生长，沿大弯/小弯切开胃壁后均未发现溃疡病灶，同时镜下发现肿瘤细胞广泛浸润并伴随间质高度纤维化则定义为Borrmann Ⅳ型胃癌。本研究中收治的2 386例胃癌中有363例为Borrmann Ⅳ型，约占同期胃癌的15.21%，这与既往报道一致^[2]。

Borrmann Ⅳ型胃癌除大体类型表现特殊之外，侵袭性强、早期易发生转移、病情进展迅速也是其一个重要临床特征。韩国学者An等^[8]研究发现，Borrmann Ⅳ型胃癌在性别、肿瘤位置、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤TNM分期以及腹膜转移等方面与其他各型比较都有明显差别。本研究通过对Borrmann Ⅳ型胃癌患者与非Borrmann Ⅳ型患者临床病理特征进行对比发现，两组患者在发病年龄、同时性肝转移发生率、异时性肝转移发生率、Lauren分型、淋巴结转移、脉管瘤栓均存在差异。既往有学者^[9]通过对223例Borrmann Ⅳ型胃癌患者回顾性分析发现，1、3、5年生存率分别为57.9%、14.1%和6.8%，多因素分析结果提示肿瘤分期、脉管浸润及术后化疗是影响患者预后的独立危险因素。同时也有相关研究发现根治性切除是Borrmann Ⅳ型胃癌患者获得长期生存的重要途径，其R0切除术后5年生存率为7.6%~38.4%^[10]，而姑息切除术后5年生存率仅0~5%^[11-12]，这表明能否根治切除是影响患者预后的最为重要的独立危险因素。本研究中Borrmann Ⅳ型胃癌患者行根治性手术治疗后5年OS为19.37%，明显差于非Borrmann Ⅳ型组。造成这种现象可能主要有以下几点原因：（1）Borrmann Ⅳ型胃癌早期诊断率较低，大部分患者就诊时多已处于中晚期，甚至发生远处脏器转移，R0手术切除率较其他Borrmann类型更低；（2）Borrmann Ⅳ型胃癌自身生物学行为极差，侵袭性强，较其他类型胃癌常表现出更大的肿瘤直径，更进展的TNM分期，并且更容易发生胃周第一站、第二站，甚至第三站淋巴结转移；（3）Borrmann Ⅳ型胃癌术后极易发生腹膜转移，一旦出现腹膜转移，患者生存时间很短。

我国学者徐惠绵团队^[13]通过回顾性分析1 622例胃癌患者临床病理资料发现，pN分期以及TNM总分期均能够很好的辨别出不同分期Borrmann Ⅳ型患者的预后，但各pT期的Borrmann Ⅳ型患者的预后一致，均与pT4b期胃癌一致。而本研究中通过对不同的pT期胃癌患者进行分层分析发现，Borrmann Ⅳ型胃癌患者随着pT期的增加，其5年OS均呈逐渐下降趋势，同时pT2~pT4a期各亚组5年OS均低于非Borrmann Ⅳ型胃癌，但pT4b期5年OS差异无统计学意义。同时我们还发现，pT2~pT3期Borrmann Ⅳ型胃癌患者的预后与非Borrmann Ⅳ型pT4a期非常相近，而pT4a期Borrmann Ⅳ型预后与非Borrmann Ⅳ型pT4b期一致，这部分结果提示对于Borrmann Ⅳ型pT2期、pT3期胃癌患者pT分期均应重新划分为pT4a期，Borrmann Ⅳ型pT4a期则应划分为pT4b期，术后治疗方案及化疗药物治疗剂量均应按照重新分期后的新分期进行，术后对于这类患者复查及随访频次均应提升，引起临床医师重视。同样我们对不同的pN分期进行亚组分析发现，pN分期能够很好地区分出不同分期的Borrmann Ⅳ型患者，但是pN3b期的非Borrmann Ⅳ型患者预后则与Borrmann Ⅳ型患者相似，这可能与患者出现15枚以上淋巴结转移时腹膜转移或者腹腔微转移的概率高有关，导致患者即使接受根治手术但术后预后仍然较差。

综上所述，Borrmann Ⅳ型胃癌作为胃癌的一种特殊类型，其发生率较低，但肿瘤恶性度以及侵袭性较高，患者的预后差，治疗上尚无标准方案。早期诊断、外科手术切除是提高患者生存率的关键；除规范的手术操作外，术后进行辅助化疗也可改善患者预后，同时联合靶向治疗及免疫治疗也可能延长患者生存时间，但需多中心、前瞻性随机临床试验进行验证。由于Borrmann Ⅳ型胃癌患者具有独特的病理特点和生物学行为，术后容易发生肝转移、淋巴结转移及腹膜转移，应该对此类患者进行密切观察和长期随访。

作者贡献

丁平安：论文撰写及修改

杨沛刚：论文修改及数据整理

田园、林叶成、郭洪海、刘洋、张志栋、王冬、李勇：数据整理、统计学分析

赵群：研究指导、论文修改、经费支持