0 引言

子宫颈癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，其发展过程中有较长的、可逆转的癌前病变期^[1]。宫颈高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL）是宫颈癌的癌前病变，因此子宫颈癌防控工作的关键在于HSIL的早期诊治。阴道镜检查在宫颈癌三阶梯诊断中起着承上启下的关键作用，是最重要的一个环节。为了更好探讨阴道镜下子宫颈活检及子宫颈管搔刮术对宫颈高级别鳞状上皮内病变的检出价值，现对江西省妇幼保健院678例HSIL患者的临床资料进行回顾性总结，报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

2019年1月—6月在江西省妇幼保健院因HSIL收治并具有完整病历资料的678例患者作为研究对象。回顾性分析研究对象的子宫颈液基细胞学、HR-HPV、阴道镜检查、子宫颈活检、子宫颈管搔刮术（endocervical curettage, ECC）、组织病理学结果，探讨阴道镜下子宫颈活检及ECC对HSIL的检出价值。研究方案获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 子宫颈液基细胞学检查

采用薄层液基细胞学技术（liquid-based cytology, LBC）进行细胞学检测，由从事细胞学判读诊断工作5年以上的专业医师阅片，诊断采用TBS细胞学分级判读系统。

1.2.2 高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papilloma virus, HR-HPV）检测

采用美国Digene公司的第二代杂交捕获试验（hybrid capture, HC-Ⅱ）的采样工具包从子宫颈管采集标本，进行HC-Ⅱ检测操作并作出分析。检测13种高危型HPV-DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）负荷量，以HPV-DNA负荷量≥1.0 pg/ml为检测阳性，HPV-DNA负荷量 < 1.0 pg/ml为检测阴性。

1.2.3 阴道镜检查

采用深圳金科威电子阴道镜，由十年以上阴道镜检查资历的医师进行操作。按标准阴道镜检查流程操作，阴道镜评估标准：参照2011年国际子宫颈病理与阴道镜联盟（IFCPC）的阴道镜术语^[2]进行阴道镜图像的描述和诊断。

1.2.4 子宫颈活检

阴道镜下评估，用子宫颈活检钳在四个象限中可疑部位进行活检。

1.2.5 子宫颈搔刮术

将刮匙伸入子宫颈管内25~30 mm处刮取颈管内组织并送检。

1.2.6 病理诊断

子宫颈活检或子宫颈搔刮术的最高级别病理诊断作为最终的病理诊断。HSIL的诊断标准参照2014年第4版WHO女性生殖器官肿瘤分类标准^[3]，HSIL包括子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）Ⅱ、CINⅡ~Ⅲ、CINⅢ。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据处理和计算分析，以组织病理学检查结果作为金标准，统计学处理采用卡方检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 HSIL患者的年龄分布状况

本研究患者年龄为20~72岁，平均年龄41.90±10.48岁。年龄 < 25岁者例16例（2.36%）；25~35岁者166例（24.48%）；≥35~45岁者233例（34.37%）；≥45~55岁者178例（26.25%）；≥55~65岁者61例（8.99%）；≥65岁者24例，占3.54%。

2.2 细胞学和HR-HPV联合检测及单一检测的检出率比较

2.2.1 子宫颈液基细胞学检查结果

未见上皮内病变细胞或恶性细胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM）者188例（27.7%, 188/678），非典型意义不明鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US）126例（18.5%, 126/678），低度上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）68例（10.0%, 68/678），不能排除高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells: cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion, ASC-H）105例（15.4%, 105/678），HSIL 185例（27.2%, 185/678），不典型腺上皮细胞(atypical glandular cells, AGC）4例（0.5%, 4/678），不典型腺上皮细胞-无特殊指定（atypical glandular cells: not otherwise specified, AGC-NOS）1例（0.1%, 1/678），鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）1例（0.1%, 1/678）。

2.2.2 HR-HPV检测结果

HR-HPV检测阳性640例（94.4%, 640/678），阴性38例（5.6%, 38/678）。

2.2.3 子宫颈液基细胞学和HR-HPV联合检测及单一检测的检出率对比

细胞学+HR-HPV联合检测的敏感度最高，可达98.82%（即所有指标中至少有一项为阳性）；HR-HPV单一检测的敏感度为94.40%，漏诊率为5.6%；细胞学单一检测敏感度仅为72.27%，漏诊率为27.73%。细胞学+HP-HPV联合检测的敏感度明显高于单一检测，差异有统计学意义（χ²=269.462, P < 0.001），见表 1。

2.3 子宫颈活检及ECC对宫颈HSIL的诊断价值

678例HSIL患者中，仅经子宫颈活检确诊者（子宫颈活检阳性且ECC阴性）391例（57.67%, 391/678），仅经ECC确诊者（ECC阳性且宫颈活检阴性）7例（1.03%, 7/678），经子宫颈活检与ECC均可确诊者（子宫颈活检阳性且ECC阳性）280例（41.30%, 280/678），经子宫颈活检与ECC确诊者（ECC阳性或子宫颈活检阳性）678例（100%, 678/678），差异具有统计学意义（P < 0.001）。

仅ECC诊断为阴性363例（其中1例因标本少不足以诊断归于阴性），ECC诊断为LSIL者28例，HSIL者287例；子宫颈活检诊断为阴性5例，LSIL2例，HSIL671例，差异有统计学意义（P < 0.001），见表 2。

2.4 阴道镜检查结果

转化区类型：阴道镜下评估1型转化区94例（13.86%, 94/678），2型转化区110例（16.22%, 110/678），3型转化区474例（69.91%, 474/678）。1型+2型转化区中ECC阳性68例（33.33%, 68/204，含子宫颈活检阳性和阴性病例），3型转化区中ECC阳性247例（52.11%, 247/474，含子宫颈活检阳性和阴性病例），两组比较，差异有统计学意义（χ²=19.573, P < 0.001）。1型+2型转化区中子宫颈活检阳性201例（98.53%, 201/204，含ECC阳性和阴性病例），3型转化区中子宫颈活检阳性472例（99.58%, 472/474，含ECC阳性和阴性病例），两组比较，差异无统计学意义（χ²=0.033, P=0.579）。

2.5 年龄与病理结果

以45岁为年龄分界，≥45岁与 < 45岁者ECC阳性率分别为145例（55.13%, 145/263）和170例（40.96%, 170/415），两者比较，差异有统计学意义（χ²=13.694, P < 0.001）；≥45岁与 < 45岁者子宫颈活检阳性率分别为258例（98.48%, 259/263）和414例（99.76%, 414/415），两者比较，差异无统计学意义（χ²=5.058, P=0.035）。

3 讨论

国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）研究结果发现，宫颈癌筛查可降低80%以上的宫颈癌导致的死亡率^[4]。宫颈癌筛查的最终目的是发现高级别宫颈癌前病变及早期无症状的宫颈浸润癌，但应避免对HPV瞬时感染及所引起的良性病变进行不必要的治疗^[5]。阴道镜检查作为子宫颈癌筛查三阶梯诊断流程中重要的步骤，是在冷光源照明，放大（4~40倍），涂醋酸后直接观察子宫颈等部位上皮和血管的变化，评价有无病变和病变程度，在可疑部位进行子宫颈活检及ECC，进行病理学检查，能够有效提高阳性检出率，指导临床。

3.1 细胞学与HR-HPV检测对HSIL检出的意义

子宫颈液基细胞学检查是宫颈癌筛查的常规手段，通过检测病变处的细胞，根据细胞形态对疾病作出判断，在制片时将炎性反应细胞和黏液细胞去除，提高诊断的敏感度。但是存在一定的缺点，比如细胞核足够大的时候才能很好地做出判断，且依赖检验医师的主观判断，误诊和漏诊率也较高，因此需要联合其他检测以提高其敏感度。本研究细胞学联合HR-HPV检测敏感度明显高于单一的细胞学检测。HR-HPV检测是HPV感染及宫颈病变筛查的常用手段，虽然本研究单一HR-HPV检测的敏感度可达94.40%，但HPV感染在正常人群中亦普遍存在且临床上对于HR-HPV的治疗尚无统一的标准。因而，只有一些发达国家将HR-HPV检测作为宫颈病变的常规筛查项目。目前，在我国HPV检测已作为细胞学检查的辅助手段被广泛应用于宫颈癌高危人群的筛查。

3.2 阴道镜下子宫颈活检及ECC对HSIL的检出价值

阴道镜检查的特异性较高，但由于阴道镜印象是检查者主观判断所得，且所呈现的镜下图像受患者年龄、转化区类型、阴道微环境等因素的影响，使阴道镜检查的准确性在一定程度上受到了限制^[6]。阴道镜对于其他下生殖道部位的检查至关重要，如对外阴、肛周、阴道壁、穹窿以及宫颈管的评估，要警惕光滑宫颈可能潜在的颈管病变^[7]。

本研究中，ECC对HSIL的额外检率仅为1.03%，这与Gage等^[8]研究结果基本一致。Nakamura等^[9]研究发现ECC可增加2.4%的CINⅡ级以上的检出。而Pretorius等^[10]在中国所做的研究发现ECC可额外诊断5.1%的CINⅢ级以上的患者。本研究中，ECC对HSIL的检出率明显低于子宫颈活检，ECC在HSIL额外检出中的作用相对有限。因此子宫颈活检在HSIL的检出中占主导地位，ECC只能作为子宫颈活检的补充。

国际上对于阴道镜检查时常规进行ECC的必要性颇受争议，但绝大多数学者对于细胞学异常的高龄妇女，3型转化区患者常规进行ECC表示支持。当可疑病变向颈管方向延伸、无法判断颈管内病变程度、3型转化区或细胞学AGC时，可酌情行ECC^[11]。

本研究中，3型转化区宫颈ECC阳性率明显高于1型+2型转化区。ECC在阴道镜检查不满意者，子宫颈转化区为3型时，或用于评估颈管内较深处病变时更有价值。在年龄方面，Gage等^[8]认为因高级别细胞学异常，年龄46岁及以上者行ECC获益最大。Shepherd等^[12]对ECC检查进行卫生经济学评价，认为50岁以上妇女ECC获益最大。2013年美国阴道镜检查与子宫颈病理学会（ASCCP）指南^[13]在初筛异常推荐行阴道镜检查的同时，也强调了部分情况应行宫颈管评估以及实施子宫颈多点活检^[14]。对于阴道镜检查未发现可疑高级别病变，但其细胞学结果存在HSIL的风险者，建议行随机四象限活检及ECC。

本研究中年龄≥45岁与 < 45岁患者HSIL对比差异明显，提示≥45岁妇女在进行阴道镜检查时更应该关注颈管内病变。

综上所述，子宫颈液基细胞学联合HR-HPV检测用于筛查宫颈癌，可以提高HSIL检出的敏感度。阴道镜检查作为子宫颈癌筛查三阶梯诊断流程中重要的步骤，也有一定的局限性，其不能看到宫颈管内病变，但是阴道镜可以发现可疑部位并进行定位活检。子宫颈活检在HSIL的检出中占主导地位，ECC只能作为子宫颈活检的补充。年龄≥45岁妇女或阴道镜检查为3型转化区时更应该关注子颈管内病变。

作者贡献：

王琦：课题设计，资料收集及数据处理，撰写论文

涂开家：课题指导，质控及审校，论文修改

巢金珍、曾莹、傅佳：资料收集及数据处理

敖梅红：课题指导，质控及审校，论文修改