0 引言

近年来的研究显示预后营养指数（prognostic nutritional index, PNI）与恶性肿瘤患者的预后相关^[1-2]。本课题组前期研究也报道了PNI在评估食管癌患者预后中的价值^[3]，胸腺肿瘤占前纵隔肿瘤的20%~26%^[4]，然而PNI与胸腺瘤患者预后的关系目前尚未见报道。本研究拟讨论PNI与接受手术的胸腺瘤患者总生存率的关系。

1 资料与方法 1.1 研究对象

回顾性分析1998年1月1日—2015年12月31日河北医科大学第四医院收治的173例接受手术的胸腺瘤患者的临床病理资料。入选标准：（1）根据胸部CT及术后病理确诊胸腺瘤；（2）初诊未行任何新辅助治疗；（3）采血前2周内无合并感染性疾病，未进行输血治疗；（4）接受胸腺切除+前纵隔脂肪清扫术；（5）随访时间 > 3月。排除标准：（1）复发性胸腺瘤；（2）临床资料不完整；（3）失访病例。173例患者中男85例，女88例；平均年龄49.8（31~62）岁。本研究经河北医科大学第四医院伦理审查委员会批准，患者均知情同意。

1.2 分析方法

计算PNI：PNI＝淋巴细胞绝对值（10⁹/L）×5+血清白蛋白（g/L）。取患者术前2周内采血结果，根据既往研究报道PNI最佳截断值PNI=45进行分组^[5]，将全组患者分为PNI≤45组（118例）和PNI > 45组（55例）。

分析PNI与患者性别、年龄、术后是否接受放疗、是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型以及是否R0切除的关系。患者年龄以 < 50岁及≥50岁分组。将所有影响因素及PNI纳入单因素及多因素生存分析。

1.3 随访方法

患者出院后每3~6月随访1次，以门诊或电话询问方式进行随访。随访日期自手术日起截至2018年12月31日或患者死亡之日。

1.4 统计学方法

采用SPSS24.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ²检验, 通过Kaplan-Meier法计算5年生存率，绘制生存曲线，Log rank法对各组间的生存差异进行单因素分析，Cox回归模型法进行多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 全组患者临床病理因素分析及影响PNI的临床病理因素

本组中，PNI除与WHO分型有关（χ²=26.322, P < 0.001）外，与患者的性别、年龄、术后是否接受放疗、是否合并重症肌无力、Masaoka分期以及是否R0切除等多种临床病理因素无关（均P > 0.05），见表 1。

2.2 生存分析结果

173例患者中位随访时间148（32~238）月，经单因素分析后再行多因素分析，结果显示是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型、是否R0切除和PNI是影响患者总生存率的独立危险因素，见图 1、表 2~3。PNI≤45组患者15年生存率为0，PNI > 45组患者15年生存率64.5%，两组间比较差异有统计学意义（P=0.029）。进一步进行分层分析，单、多因素分析结果显示，是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型、是否R0切除是影响PNI≤45组患者总生存率的独立危险因素；是否合并重症肌无力、是否R0切除是影响PNI > 45组患者总生存率的独立危险因素，见表 4、5。分析PNI和各变量之间的交互作用发现，PNI与是否合并重症肌无力之间存在交互作用，合并有重症肌无力的患者越容易出现PNI降低，从而对总生存率产生不良影响，见表 5。

3 讨论

以往对胸腺瘤预后的研究中，胸腺瘤患者的性别、年龄、是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型、手术是否R0切除、术后是否给予辅助治疗均被发现与胸腺瘤的预后有关^{[4, 6-15]}。本研究结果显示，是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型和手术是否R0切除和预后营养指数（PNI）与胸腺瘤患者的总生存率有关。低PNI组患者总生存率较低，说明低免疫-营养状态可能减低机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，相对增强了肿瘤细胞的增殖迁徙能力，从而增加了复发率和转移率。PNI是影响胸腺瘤患者术后生存率的独立因素，可能成为预测胸腺瘤患者总生存率的新指标。目前各中心对于胸腺瘤手术患者的术前准备已十分充分，能够较好地改善患者术前的免疫营养状态，然而这个过程较长，手术患者是否有必要进行长时间准备，对于患者住院时长和经济负担都有直接的影响。于是本研究进一步对PNI高低两组患者的生存情况进行分层分析，发现术前免疫——营养状态相对较差的（PNI≤45）亚组患者中，是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型和手术是否R0切除与患者总生存率有关，而在术前免疫——营养状态相对良好的患者（PNI > 45）亚组中，患者总生存率仅与是否合并重症肌无力及手术方式是否R0切除有关。

在以往对胃癌和肝癌等消化系统恶性肿瘤的研究当中，有研究发现预后营养指数较低的患者预后更差^[16-17]。我们在对食管腺癌患者的研究中也发现，预后营养指数是患者术后生存的独立预后影响因素^[3]。本研究单、多因素分析提示PNI≤45组胸腺瘤患者总生存率较低，首次发现低PNI是影响接受手术治疗的胸腺瘤患者总生存率的独立危险因素。分层分析发现是否合并重症肌无力、Masaoka分期、WHO分型、手术方式是影响PNI≤45组胸腺瘤患者总生存率的独立因素；是否合并重症肌无力、是否R0切除是影响PNI > 45组患者总生存率的独立危险因素。说明预后营养指数（PNI）影响胸腺瘤手术患者的总生存率。与食管癌、胃癌、肝癌等其他肿瘤患者一样，接受手术治疗的胸腺瘤患者术前应积极改善免疫——营养状态，尽量使预后营养指数达到45以上。

本研究队列显示，不伴重症肌无力的胸腺瘤患者总生存率较好（HR=0.071, 95%CI: 0.033~0.152, P < 0.001）。PNI与是否合并重症肌无力之间存在交互作用，说明合并有重症肌无力的患者容易出现PNI降低，从而对预后产生不良影响。因此对于合并有重症肌无力的胸腺瘤患者术前应常规监测PNI。此外，本研究发现，在两个亚组中，不伴重症肌无力的胸腺瘤患者总生存率均较好（PNI≤45组：HR=0.141, CI: 0.074-0.270, P < 0.001；PNI > 45组：HR=0.282, CI: 0.085-0.941, P=0.039）。中国胸腺疾病协作组在2017年关于重症肌无力对胸腺瘤患者预后影响的报道认为，对于早期胸腺瘤患者（MasaokaⅠ期）合并有重症肌无力的预后较单纯胸腺瘤患者差，而在Ⅲ/Ⅳ期患者中预后较好^[6]。其他文献报道也有类似结果^[7-10]。本研究中早期胸腺瘤患者（Ⅰ+Ⅱ期）占比较多（128/173, 74%），可能与不伴重症肌无力的胸腺瘤患者预后较好的结果有关^[11-13]。胸腺是人体产生特异性免疫细胞的器官，而合并有重症肌无力的患者存在自身免疫状态异常。PNI反映了胸腺瘤患者接受治疗前的营养和免疫状态。由此我们推测，重症肌无力可能与患者的营养和免疫状态有关，进而对于胸腺瘤患者的预后产生影响^{[7-10, 14]}。

从本研究结果来看，手术是否R0切除，是影响预后的独立危险因素。非R0切除患者的死亡风险是R0切除患者的91.9倍。从分层分析结果来看，无论在PNI低值组还是高值组，手术是否R0切除都是影响总生存率的独立危险因素。在PNI低值组和高值组中，非R0切除患者的死亡风险分别是R0切除患者的32.5和24倍。R0切除对于胸腺肿瘤患者的预后有重要的影响^{[15, 18-19]}。完整切除胸腺瘤在胸腺肿瘤的治疗中仍然起到举足轻重的作用^[20-23]。但本研究为单中心回顾性研究，研究结果仍需多中心大样本的前瞻性研究进一步明确和证实。

综上，本研究表明，术前免疫和营养状态良好的胸腺瘤患者，其远期生存较好。合并重症肌无力、Masaoka分期较晚、WHO分型较差、非R0切除和预后营养指数较低（PNI≤45）是影响接受手术的胸腺瘤患者总生存率的独立危险因素。对于合并有重症肌无力的胸腺瘤患者容易出现PNI降低，从而对总生存率产生不良影响。建议对这一类患者术前常规监测PNI。

作者贡献：

王岩：研究方向的设计论证、数据的收集和统计分析及论文的写作

曹玉：数据的统计分析

殷金环：数据的收集

刘俊峰：论文的写作及研究的设计