0 引言

间期乳腺癌（interval breast cancer）是指在一次“正常”乳腺X线检查之后、下次常规乳腺X线检查之前确诊的乳腺癌，简而言之是指在接受规律性筛查期间确诊的乳腺癌，这一概念是相对于筛查乳腺癌（screen-detected breast cancer）而言。间期乳腺癌的发生率是衡量乳腺癌筛查方案敏感与否的重要指标^[1]，因此成为乳腺癌筛查研究中的热点和焦点。本文将在间期乳腺癌流行病学、临床特点与预后、病理生物学特点等方面进行综述，重点探讨间期乳腺癌的危险因素及预防策略。

1 间期乳腺癌的流行病学

欧洲指南推荐将间期乳腺癌分为5类：真筛查间期癌（true interval BCs）、被掩盖型间期癌（missed interval BCs）、微小型间期癌（minimal signs interval BCs）、假阴性间期癌（false negative Interval BCs) 以及未定型间期癌（unclassifiable BCs）。然而，这一分类方法并未得到广泛应用，其中争议最大的是假阴性间期癌，文献报道该类型占全部间期癌的13.6%~35%^[2-3]。另外，原位癌是否纳入间期癌也有争议，Kellen等^[1]研究显示如果将原位癌纳入统计，间期癌占全部筛查人群乳腺癌的比例将从21.7%上升到25.3%。

由于间期癌的纳入标准不统一，加之筛查方案以及筛查人群的乳腺癌基础发病率不同等因素的影响，造成目前所报道的间期乳腺癌发病率差异较大，从7.0/10 000到58.58/10 000^[1]不等。Renart-Vicens等^[2]回顾性分析了2002—2006年西班牙50~69岁32 783例女性乳腺癌患者，其中299例筛查癌（发病率为49/10 000）和43例间期癌（发病率为（7/10 000），而Kellen等^[1]研究显示间期癌的发病率高达58.58/10 000，该两项研究纳入人群的年龄种族相同、研究年代相近，造成间期癌发病率差异较大的主要原因是后者筛查间隔为三年一次且将原位癌纳入了数据统计。

筛查间隔时间是间期癌发生率差异较大的主要因素，多数报道每年、每两年和每三年筛查一次的间期癌发生率分别集中在14.7%、17%~30%和32%~38%^[4-5]。多数研究认为筛查第一年间期癌发生率为（8.4~21.1）/10 000，第二年发生率更高^[4]。欧洲指南认为在筛查后的0~11月期间和12~23月期间，间期癌的可接受比例分别为30%和50%^[6]。

不同筛查设备对间期癌的检出也有一定的影响，数字化摄影与屏片摄影有效性相似，但是前者的敏感度更高、特异性更低、召回率更高^[7]。双视图乳腺X线摄影的应用可以有效降低间期乳腺癌的发生率^[8]。Pilewskie等^[9]研究显示X线摄影联合MRI可以显著降低间期癌的发生。

2 间期乳腺癌的临床病理特点与预后 2.1 临床病理特点

与乳腺癌的常见临床症状一样，间期癌的临床表现也以肿块为主^[10-11]。通常真筛查间期癌的平均直径不足18 mm，较其他类型的间期癌体积更小，在15 mm以下的间期癌中有近一半为真筛查间期癌^[3]，而假阴性间期癌则多表现为不对称病变或生长缓慢的无钙化肿块^[12]。

多数研究认为与筛查癌相比，间期乳腺癌的分期更晚、侵袭性更强^{[5, 13]}。Bento等^[14]学者报道了葡萄牙北部地区2000—2007年的一项乳腺癌筛查项目结果，共确诊了442例筛查癌和112例间期癌。与筛查癌相比，间期癌的确诊年龄更小，肿瘤直径大于2 cm的比例更高，小叶癌的比例更高，组织学Ⅲ级的患者更多，ER阴性患者更多，淋巴结转移更常见，HER2阳性表达更常见，且在多因素分析中，肿瘤直径、小叶癌、组织学分级以及ER表达在两组之间仍有差异。另外，一项荷兰的研究发现间期乳腺癌中有较小比例（3.2%）为双侧乳腺癌，与单侧间期癌相比，其组织病理学上更常见浸润性小叶癌和组织学Ⅰ级，但是在临床分期、淋巴结转移以及激素受体表达等方面没有差异^[15]。

在分子生物学方面，间期乳腺癌也具有与筛查癌不同的特点，有研究显示间期乳腺癌中TP53、PPP1R3A和KMT2B的突变率更高，但是调整了分子分型后这种差异不再明显^[16]。Gilliland等^[17]比较了同期的、年龄和种族相匹配的筛查癌和间期癌患者，发现间期癌患者的Ki-67和p53表达率更高，细胞凋亡指数更低，并且这种差异在年轻乳腺癌患者中更明显，正是肿瘤这种高增殖、低凋亡的特点，使得在规律性筛查期间仍然出现了一定数量的间期癌。然而，与乳腺癌发病密切相关的BRCA基因突变，经小样本研究未发现筛查癌和间期癌之间存在差异^[9]。

2.2 预后

基于人群的队列研究发现间期癌的预后与未筛查女性乳腺癌类似^[18]，但是与筛查癌相比较，间期癌的分期更晚、预后更差。Domingo等^[19]的一项纳入了228例浸润性乳腺癌的研究认为筛查癌、间期癌和未筛查女性乳腺癌的5年生存率分别为87.5%、64.1%和79.4%。即使在调整了患者的临床变量后，间期癌的预后仍是最差的。不同类型间期癌预后也有差异，多数研究提示被掩盖型间期癌的预后最差^[5]，而Sala等^[20]认为真筛查间期癌且乳腺腺体密度不高的乳腺癌患者预后最差。

也有研究者提出不同的观点，Delacour-Billon等^[21]的一项研究纳入了法国Loire-Atlantique癌症登记中心2000—2010年间50~76岁女性乳腺癌患者，包括813例间期癌和1 354例筛查癌，分析发现尽管间期癌的临床分期更晚并且三阴性乳腺癌更常见，两组患者的年龄标化5年生存率分别为88%和77.8%，年龄标化10年生存率分别为81.7%和64.6%，但是在调整了分期、组织学分级和免疫表型等因素后两组患者的生存率差异并无统计学意义。韩国的一项大样本回顾性研究显示间期癌患者临床分期较早且复发风险小、较筛查癌预后更好^[22]。

3 间期乳腺癌的危险因素及预防策略

筛查可以显著降低乳腺癌的死亡率，多项研究也提示与未筛查女性乳腺癌相比，参与筛查的乳腺癌患者（包括筛查癌和间期癌）中导管原位癌比例更高，T1期患者更多，腋窝淋巴结转移更少且三阴性患者更少^[23]，乳腺癌筛查具有较好的卫生经济学效益^[24]。陈万青等^[25]对中国常见癌症的筛查进行了系统综述，提出乳腺癌筛查总体经济有效，但高成本方案有待权衡。如何提高乳腺癌筛查方案的敏感度，间期乳腺癌的发生率是一个重要指标，下面重点探讨间期癌的相关危险因素。

3.1 乳腺腺体密度

尽管各权威筛查指南中对筛查的起始年龄和筛查间隔略有差异，但是在筛查方法中均明确推荐了X线的使用^[26]。基于X线腺体密度，乳腺分为脂肪型、少量腺体型、不均质型和致密型四种类型^[27]。乳腺腺体密度高不仅降低了X线检查的敏感度，还增加了乳腺癌的患病风险，因此致密性乳腺的间期癌发生率也明显增加^[28-29]，同时腺体密度高还提高了乳腺癌筛查中的召回率^[27]。有研究提示腺体密度不同与间期乳腺癌组织病理方面的异质性也相关。Holm等^[30]回顾性分析了1 247例间期乳腺癌，发现在高密度乳腺（腺体密度 > 40.9%）中所确诊的间期癌与筛查癌的特点类似，而在低密度乳腺（腺体密度≤20%）中所确诊的间期癌，淋巴结阳性更多、ER阴性更多、HER2阳性更多、PR阴性更多以及三阴型更多，侵袭性更强。

也有研究认为并不是所有腺体密度高的女性间期乳腺癌的发病率都高，Kerlikowske等^[31]学者的一项前瞻性队列研究入组了638 856例40~74岁女性，该人群共接受乳腺数字X线检查1 693 163次，发现BI-RADS乳腺腺体密度和BCSC（Breast Cancer Surveillance Consortium）5年乳腺癌风险相结合可以更好地识别间期乳腺癌的高危人群。

Lee等^[32]的研究比较了采用钼靶联合超声和钼靶筛查的两类人群，发现钼靶联合超声的筛查模式被更多的应用于乳腺致密、年龄在50岁以下或具有乳腺癌家族史的女性，前组具有更高的短间隔随访率和活检率，但在乳腺癌检出率及间期癌的发生率上差异并无统计学意义。孙鑫等^[33]研究显示：超声在乳腺癌筛查的卫生经济学研究中，高质量报道较少，但是亚洲地区乳腺癌筛查中超声仍然占用很重要的位置。张琦等^[34]对致密性乳腺的筛查提出如下补充：钼靶联合超声具有较高的临床应用价值，自动乳腺全容积成像、对比增强磁共振成像以及分子乳腺成像等技术具有一定前景，但是仍需进一步验证。

3.2 既往筛查结果

Hofvind等^[35]研究发现在1 032例间期癌中约7.0%的患者存在既往筛查假阳性的现象，与筛查阴性结果相比，筛查结果假阳性可增加间期乳腺癌发病风险的三倍。Blanch等^[10]的研究认为既往筛查假阳性对于假阴性间期癌的影响远大于真筛查间期癌。该研究还发现不同类型的筛查间期癌，其危险因素也不同：乳腺癌家族史与真筛查间期癌相关，既往良性疾病穿刺史与假阴性间期癌相关，而乳腺腺体密度高对被掩盖型间期癌影响最大，其次是真筛查间期癌和假阴性间期癌。Choi等^[36]回顾性分析了5 521例乳腺癌手术患者，发现有240例患者存在既往筛查假阳性的现象，末次筛查至乳腺癌确诊时间平均为9.7月，该研究中169例（70.4%）患者为致密型乳腺，由此可见乳腺腺体致密是造成筛查假阳性的重要因素。

3.3 其他

在一般人口学方面，间期癌患者在25岁之前首次生育、使用激素替代治疗和乳腺癌家族史方面更常见，具有大学学历的比例更低^[22]。韩国的一项横断面调查显示：生殖因素，尤其是胎次、母乳喂养和口服避孕药的使用，对女性乳腺腺体密度影响较大，这种影响模式类似生殖因素对乳腺癌发病风险的影响，并且与是否绝经无关。另外，年龄、初潮早（≤15岁）、活产次数少（≤1例）、既往乳腺良性疾病史、长期激素替代治疗（≥2年）也是增加腺体密度的重要因素^[27]。这些生殖因素在一定程度上造成了腺体的致密，导致了间期癌发生率的升高。然而，Holm等^[30]的研究在调整了年龄和腺体密度后，多因素分析仍然显示乳腺癌家族史、正在接受激素替代治疗、BMI > 25 kg/m²是间期乳腺癌发生的危险因素。

此外，Grassmann等^[37]的一项包含了14 846例乳腺癌患者（1 772例间期癌和13 074例筛查癌）的荟萃分析提示在乳腺癌确诊前后，间期癌患者均较筛查癌患者更容易出现第二癌症，其中皮肤癌、结直肠癌和肺癌在两组间差异最大，但是该人群基于现有的非乳腺癌遗传风险的评分却较低，因此研究者推测间期癌患者与筛查癌患者相比，携带一些罕见癌症相关基因的可能性更大。这提示我们应更加注重间期癌患者的随访与管理，避免第二癌症诊治的延误。

4 结语

目前来说，乳腺癌筛查的意义毋庸置疑，尽管间期乳腺癌的发生不可完全避免，但是探讨其发生的相关危险因素，识别乳腺癌筛查中的间期癌高危人群，是改善筛查方案敏感度的重要举措。对于致密性乳腺、既往筛查假阳性、乳腺癌家族史、激素替代治疗以及具有其他高危因素的女性应在常规筛查基础上，加强风险评估与健康宣教，适时增加补充性检查，如超声、磁共振成像，并缩短筛查间隔，以期降低间期癌的发生率，提高筛查方案的敏感度。

作者贡献：

魏丽娟：文章数据获取、设计及撰写

李利娟：协助数据获取及解读

刘俊田：文章选题及构思并指导修改