0 引言

肝癌是目前严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，在世界范围内肝癌的发病率排名第六，死亡率排名第三^[1]。世界卫生组织2020年统计结果显示，全球约有90.5万肝癌新增病例和83万肝癌死亡病例^[2]。目前临床上针对肝癌的主要治疗方法有手术切除、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、局部射频消融和肝移植。但很多患者确诊时已进入疾病的终末期，错过了最佳治疗时间，造成肝癌的治疗效果差、死亡率高、易复发等特点，即便后期采取了放疗、化疗手段，疗效依旧不理想^[3]。这些现状迫切需要我们研究出新的治疗方法，免疫治疗就是在这样的背景下逐渐成为了基础研究和临床研究的热点。肿瘤的免疫治疗是一种新的治疗手段，通过激发机体的免疫功能来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞^[4]。经查阅，未发现有作者对肝癌的免疫治疗进行文献计量分析。本文旨在对肝癌免疫治疗的相关研究进行定量考查和可视化分析，使广大学者能够更加直观地了解肝癌免疫治疗的研究内容, 从而挖掘相关的热点，对比中文和外文在研究热点和发文趋势上的不同，为进一步加强和完善国内肝癌免疫治疗深层次研究奠定基础。

1 资料与方法 1.1 资料来源

在进行数据提取时，外文数据选取PubMed数据库，因2020年数据尚未统计完善，检索时间设定为建库至2019年，共检出文献2 081篇。中文数据选取CNKI、维普和万方数据库进行检索，检索时间为建库至2019年，共检出文献1 159篇，NoteExpress进行查重处理，得到有效文献901篇。检索方法见表 1。

1.2 研究方法

运用书目共现系统（Bicomb-2）^[5]抽取相关资料，包括发表年份、期刊来源、期刊国家、主题词等。将主题词按出现频次由高至低排列后，截取高频词，生成词篇矩阵和共现矩阵。用gCLUTO1.0软件对词篇矩阵进行双向聚类分析，同时对聚类结果进行可视化，得到矩阵可视化图，分析高频词所代表的研究热点内容的结构。采用NetDraw2.089对共现矩阵进行社会网络分析，并利用UCINET6.212进行点中心度和接近中心度分析。

2 结果 2.1 肝癌免疫治疗相关文献的分布特征

检索PubMed建库以来至2019年肝癌免疫治疗的相关文献共计2 081篇，每年的发文量见图 1。可以看出，自1962年出现第一篇肝癌免疫治疗相关文献后，该领域的研究始终呈螺旋式上升，2000—2019年发表的文献数量占文献总量的59.5%。文献涉及作者总人数8 280人，其中来自第二军医大学的学者王宏发文28篇，发文量排名第一。来自首都医科大学北京佑安医院介入肿瘤与肝病中心的学者王洋和来自北京大学肝病研究所的学者张浩分别发文26篇。共有655种期刊发表了肝癌免疫治疗的相关文献，排名前三的期刊分别为Cancer Research、Cancer Immunology、Immunotherapy、International Journal of Cancer。期刊来源中，来自美国、英国和德国的期刊最多，占比分别为43.9%（913篇）、14.8%（309篇）和7.7%（160篇）。

检索中文数据库（CNKI、万方、维普），经过查重后得到有效文献901篇，每年的发文量见图 2。第一篇肝癌免疫治疗相关的中文文献出现在1975年，1975—2005年呈明显上升趋势，2005年以后呈现折线波动，2000—2019年发表的文献数量占文献总量的84.4%。文献涉及作者总人数1 652人，其中来自第四军医大学西京医院肿瘤科的学者任军和来自四川大学华西医院肝脏外科的学者卢武胜分别发文9篇，来自成都医学院第一附属医院的学者吴少平和来自南京师范大学生命科学院的学者陆东东分别发文8篇，发文量排名前四。共有275种期刊发表了肝癌免疫治疗的相关文献，排名前三的中文期刊分别是《中国肿瘤生物治疗杂志》、《医学综述》和《中国肿瘤临床》。

综上，通过对肝癌免疫治疗相关文献的分析可以看出，肝癌的免疫治疗近年来在国际上属于研究热点，且中国学者参与了较多的国际研究。

2.2 高频词词频统计分布

在PubMed数据库中，纳入文献中有实质意义的主要主题词+副主题词有2 472个，经验法选取出现频次≥38的35个主题词作为高频词，词频累计3 687，占总频次的38.16%，这些词体现了肝癌免疫治疗研究的重点和热点，见表 2。在中文数据库中，纳入文献中有实质意义的关键词有1 621个，经验法选取出现频次≥29的12个关键词作为高频词，词频累计1 467，占总词频的32.33%，这些词体现了中文文献中肝癌免疫治疗的研究重点和热点，见表 3。

2.3 高频词的聚类分析结果

分别对中英文数据库提取的高频词进行4-10的聚类测试，最终分析得出外文文献和中文文献的最佳聚类组数均为4类，分别生成矩阵可视化树状图和山峰图，见图 3、4。树状图中标注的数字对应山峰图中峰顶的数字，树状图右侧为该聚类中对应的主要主题词/关键词。每个山峰为一个类集合，山峰的位置、体积、高度和颜色都描述了相关类群的信息，山峰的体积大小反映了对应文献数量的多少，山峰的高度反映了类内相似性的高低^[6]。图 4A中聚类3的峰顶为红色，峰体积较大，表示类内相似度标准差较低，文献数量比较多且主题相对一致。聚类2山峰较平缓，峰顶为绿色，说明该聚类的类内相似度较低，研究主题较为离散。聚类0和聚类1峰顶的颜色趋近红色，且山峰相对独立，体积大于聚类2，表明这两个聚类的主题离散程度介于聚类2和聚类3之间且均对应一定数量的文献。我们可以在每个聚类中，选取贡献度大的来源文献作为标签文献，从而进一步整理出该研究方向的主题及未来发展方向。相比于PubMed数据库，中文数据库提取的文献聚类效果稍差，聚类山峰平缓相连，除聚类3外，峰顶颜色均为绿色和蓝色，说明中文文献中关于肝癌免疫治疗这一主题的研究内容较为离散，没有区分出明显的方向性，见图 4B。

2.4 高频词的社会网络分析结果

PubMed数据库中，高频词的社会网络图，见图 5，共有35个节点，每个节点代表 1个主题词，点与点之间通过相互关联性的连线连接，连线越粗代表两点关联性越强。“Liver Neoplasms/therapy（肝癌/治疗）”、“Immunotherapy/methods（免疫治疗/方法）”、“Killer Cells, Natural/immunology（自然杀伤细胞/免疫学）”等关键词周围存在较为密集的连线，可称为整个网络的核心点。

中文数据库中，高频词的社会网络图，见图 6，共有12个节点。“肝癌”、“原发性肝癌”、“免疫治疗”、“树突状细胞”等关键词周围存在较为密集的连线，可称为整个网络的核心点。

2.4.1 点中心度分析

PubMed数据库中，“Liver Neoplasms/therapy（肝肿瘤/治疗）”的点中心度最大，为1087.000，处于该网络的的核心地位，见表 4。平均点中心度为197.943，10个主题词中有7个主题词大于平均点中心度，表明这些主题词处于该网络的中心或次中心位置，为当前的研究热点。

中文数据库中，“免疫治疗”的点中心度最大，为556.000，处于该网络的核心地位，见表 5。平均点中心度为133.000，10个主题词中有4个主题词大于平均点中心度，说明这些主题词位于该网络中心或次中心位置，是当前研究热点。

2.4.2 接近中心度分析

接近中心度是该节点与其他所有节点的距离之和，其值越小所处的网络地位越高^[7]。

PubMed数据库中，“Liver Neoplasms/therapy（肝肿瘤/治疗）”的接近中心度最小，为37.000，说明该点能以最短的距离到达其他节点，处于网络的核心地位，见表 6。平均接近中心度为46.229，其中“Liver Neoplasms/pathology（肝肿瘤/病理学）”、“Antineoplastic Agents/therapeutic use（抗肿瘤药物/治疗用途）”、“Killer Cells, Natural/immunology（自然杀伤细胞/免疫学）”，虽然在点中心度中排名靠后，但其接近中心度小于平均接近中心度，说明这些词和其他词的联系比较紧密，应当补充到研究热点中。

中文数据库中，“免疫治疗”的接近中心度最小，为12.000，说明该点能以最短的距离到达其他节点，处于网络的核心地位，见表 7。平均接近中心度为14.667，其中“放射免疫治疗”虽然在点中心度中排名靠后，但其接近中心度小于平均接近中心度，说明它和其他词联系较为紧密，应当补充到研究热点中。

3 讨论

本研究通过对PubMed数据库及中文数据库的相关文献进行分析，发现肝癌免疫治疗相关的文献发表量整体呈上升趋势，说明肝癌的免疫治疗正在受到越来越多研究人员的关注。在PubMed数据库检索出的文章中，发文量排名前三的作者均来自中国，说明中国学者在该领域取得了相当不错的成绩。期刊来源中，美国、英国、德国排名前三，贡献了66.4%的文章，说明这些国家的期刊对肝癌免疫治疗的研究高度关注。

通过对PubMed数据库提取的高频主题词进行聚类分析，查阅总结每个聚类中贡献较大的文献，发现国际上关于肝癌免疫治疗的研究主要涉及四大领域：乙肝患者的免疫接种与肝癌发生情况的相关研究；树突状细胞与肝癌免疫治疗的相关研究；放射疗法与免疫治疗相结合对于肝癌治疗的研究；自然杀伤细胞与肝癌免疫治疗的相关研究。中文数据库提取的关键词聚类效果较PubMed数据库稍差，查阅每个聚类中贡献度较大的文章后发现聚类0、聚类1和聚类3主题相对离散，多局限于理论框架的梳理而缺乏实质研究内容，文章多集中在描述肝癌免疫治疗的研究现状和研究进展，聚类2的主题与PubMed数据库中聚类2一致，主要描述放射疗法结合免疫治疗相对于传统疗法的优势和特点。

肝癌的免疫治疗开辟了肝癌预防和治疗的新思路，从聚类分析结果看，在肝癌的预防上，乙肝疫苗的接种能够大大减少肝癌的发生率^[8]。在肝癌的治疗中，免疫治疗也发挥着积极的作用，自然杀伤细胞和致敏的树突状细胞逐渐成为近年来肝癌免疫治疗的研究热点。有研究证实自然杀伤细胞在肝脏的免疫功能和对肝癌的免疫防御中起着关键作用，表明其很可能是基于此的免疫治疗的理想靶点^[9]。动物实验证实，致敏的树突状细胞能够诱导有效的抗肿瘤免疫反应^[10]，甚至有学者提出，致敏的树突状细胞可能成为一种有前途的肝癌治疗候选疫苗^[11]。而将传统的放射疗法与免疫治疗相结合，也正在成为国内外的研究热点，无论是在肝癌的治疗还是结直肠癌肝转移的治疗中，放射治疗和免疫治疗的结合都取得了令人兴奋的结果^[12-13]。

本文通过文献计量学的方法，利用可视化分析手段对肝癌免疫治疗相关文献进行分析，得出国际上关于肝癌免疫治疗的四个研究热点和重点。现阶段国内的文献大多数还止步于理论范畴的分析，更多的是对现有状态的总结和解释，缺乏研究性和探索性的科研产出。我国可以借鉴国际上的研究现状和热点，从树突状细胞和自然杀伤细胞相关的基础研究入手，逐渐过渡至临床，为我国的肝癌治疗开辟出一条新的探索途径。

作者贡献

杨晰：课题设计及论文撰写

楚尧娟：修改论文

陈娟娟、杨婷：文献整理

刘冲、张瑞：数据分析

杜书章：指导论文